Chung S Yang

un Departament de Biologie Chimică, Centrul pentru Cercetarea Prevenirii Cancerului și Institutul Rutgers Cancer din New Jersey, Universitatea Rutgers, Piscataway, NJ 08854-8020, SUA.

prevenirea

Qing Feng

b Departamentul de Nutriție și Igienă Alimentară, Școala de Sănătate Publică, Universitatea de Medicină Nanjing, Nanjing, Jiangsu 210029, China.

Abstract

Cancerul este o boală majoră la nivel mondial și sunt necesare abordări diferite pentru prevenirea acestuia. Studiile anterioare de laborator și clinice sugerează că cancerul poate fi prevenit de substanțe chimice, inclusiv de cele din dietă. Mai mult, studiile epidemiologice au sugerat că deficiențele în anumite substanțe nutritive pot crește riscul unor cancere. În acest articol despre prevenirea chimio/dietetică, se vor da exemple pentru a ilustra eficacitatea agenților chimiopreventivi în prevenirea cancerelor de sân, colon și prostată la populațiile cu risc ridicat și posibilele efecte secundare ale acestor agenți. Vor fi discutate utilitatea potențială a abordărilor dietetice în prevenirea cancerului și motivele pentru unele dintre studiile eșuate. Lecțiile învățate din aceste studii pot fi folosite pentru a proiecta proiecte de cercetare mai relevante și pentru a dezvolta măsuri eficiente pentru prevenirea cancerului în viitor. Dezvoltarea unor agenți chimiopreventivi eficienți, utilizarea suplimentelor nutritive la populațiile deficitare sau expuse la cancer, precum și importanța studiilor de cohortă vor fi discutate în contextul situației socioeconomice actuale din China. Sunt necesare mai multe discuții cu privire la modul în care putem influența societatea să acorde o atenție sporită cercetării și măsurilor de prevenire a cancerului.

INTRODUCERE

Cancerul este o amenințare majoră pentru sănătatea umană. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), decesele provocate de cancer vor crește la 11,5 milioane în întreaga lume până în 2030. Cea mai mare parte a creșterii poverii cancerului are loc în țările în curs de dezvoltare. China, care are o bază mare de populație, a cunoscut cea mai mare creștere a deceselor provocate de cancer din ultimii ani. În plus față de cancerele tradiționale chinezești ale stomacului, esofagului, ficatului și nazofaringelui, „cancerele occidentale” ale colonului, sânului și plămânilor au crescut drastic. Deoarece genetica populației nu s-a schimbat, creșterea rapidă a ratei cancerului se datorează probabil unor factori de mediu precum fumatul țigării, aportul excesiv de carne/grăsimi/calorii, aportul scăzut de cereale integrale și alte alimente pe bază de plante și scăderea activitate fizica. Înțelegerea etiologiei acestor tipuri de cancer oferă baza pentru prevenirea acestora. Potrivit OMS, aproximativ 40% din cancerele umane pot fi prevenite. Un bun exemplu în prevenirea cancerului este scăderea incidenței și mortalității prin cancer în Statele Unite ale Americii în ultimii ani datorită renunțării la fumat, depistării și tratamentului precoce și altor măsuri de prevenire a cancerului.

ABORDĂRI DIFERITE DE PREVENIRE A CANCERULUI

În urmă cu mai bine de patruzeci de ani, Dr. Lee Wattenberg a discutat despre substanțele preventive împotriva cancerului și a folosit expresia „chimioprofilaxie a carcinogenezei” [2]. Ulterior, Dr. Michael Sporn a inventat termenul „chemoprevenție” [3]. Lucrarea lor de pionierat sugerează că cancerul poate fi prevenit de substanțele chimice, inclusiv de cele din dieta noastră. Mai mult, studiile epidemiologice au sugerat că deficiențele anumitor micronutrienți pot crește riscul unor tipuri de cancer. Astfel de tipuri de cancer, în teorie, ar putea fi prevenite prin abordări dietetice sau nutriționale. Termenul „prevenirea dietetică a cancerului” include, de asemenea, evitarea factorilor dietetici care pot induce cancerul (cum ar fi aflatoxina și nitrozaminele) sau pot promova dezvoltarea cancerului (cum ar fi consumul excesiv de alimente de origine animală și calorii). De fapt, obezitatea a fost recunoscută ca un factor de risc semnificativ pentru endometru, vezică biliară, tiroidă, sân, colon, pancreas și alte tipuri de cancer [4].

EXEMPLE DE SUCCES A AGENȚILOR CHEMOPREVENTIVI PENTRU POPULAȚII CU RISC

Baza științifică pentru chemoprevenție este că dezvoltarea majorității cancerelor epiteliale implică o serie de modificări genetice și epigenetice pe o perioadă destul de lungă de timp, de la 10 la 40 de ani [5]. Dacă pot fi folosite medicamente eficiente și sigure pentru a opri sau inversa aceste efecte cancerigene, cancerul poate fi prevenit. Printre cele mai bine studiate medicamente se numără modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogen (SERM), precum tamoxifenul și raloxifenul, pentru prevenirea cancerului de sân la populațiile cu risc crescut [6], [7]. Acești compuși, care sunt eficienți pentru prevenirea cancerului de sân pozitiv la receptorii de estrogen, au fost aprobați în S.U.A. pentru prevenirea cancerului de sân. Cu toate acestea, utilizarea acestor medicamente, chiar și de către femeile cu risc crescut de cancer de sân, a fost limitată din cauza evenimentelor cardiovasculare și a altor efecte secundare. Pentru a reduce efectele secundare, s-au efectuat studii clinice pentru a utiliza doze mai mici, doze mai puțin frecvente, gel hidroalcoolic pentru aplicare topică și doze mici de tamoxifen în combinație cu fenretinidă.

Analogii androgeni, finasterida și dustasterida [8], s-au dovedit a reduce apariția cancerului de prostată la bărbații cu risc. Un studiu efectuat în Italia a demonstrat, de asemenea, activitatea preventivă a cancerului de prostată a polifenolilor de ceai verde. În acest studiu dublu-orb, de fază II, în Italia, 30 de bărbați cu neoplazie intraepitelială de prostată (PIN) de înaltă calitate au primit zilnic 600 mg catehine de ceai verde timp de 12 luni [9]. Doar 1 pacient a dezvoltat cancer de prostată, în timp ce 9 din cei 30 de pacienți cu PIN de grad înalt din grupul placebo au dezvoltat cancer de prostată (semnificativ statistic). Acest rezultat este foarte interesant și trebuie confirmat în studiile cu un număr mai mare de subiecți.

LECȚII ÎNVĂȚATE DIN STUDII DE INTERVENȚIE NUTRITIONALĂ

În anii 1980, β-carotenul a fost apreciat ca un agent chemopreventiv foarte promițător, bazat în principal pe studii epidemiologice asupra riscului mai scăzut de cancer asociat consumului de legume și fructe [26]. Ipoteza că β-carotenul poate preveni cancerul pulmonar a fost testată la fumătorii finlandezi în studiul α-tocoferol și β-caroten (ATBC) în anii 1980 [27]. În mod surprinzător, incidența crescută a cancerului pulmonar a fost observată în grupul cu β-caroten după o medie de 4,5 ani de suplimente. Unii consideră acest studiu un eșec; cu toate acestea, multe observații interesante au fost făcute ulterior în această cohortă, rezultând peste 180 de publicații. De exemplu, s-a constatat că suplimentarea cu acetat de α-tocoferil (50 mg/zi), într-o analiză secundară a punctului final, reduce incidența cancerului de prostată cu 45% într-o analiză secundară a punctului final al studiului ABTC [28].

Deși studiile epidemiologice au sugerat prevenirea cancerului de către anumiți nutrienți, majoritatea studiilor de intervenție nu au reușit să demonstreze un efect benefic [34]. Unele motive posibile sunt următoarele:

Subiecții aveau deja cantități suficiente de substanțe nutritive intervenite. Acest lucru poate explica rezultatele SELECT [30]. Nivelul mediu plasmatic mediu inițial de α-T a fost de 12,5 μg/ml și de seleniu seric a fost de 135 ng/ml, indicând suficiența acestor substanțe nutritive. S-a demonstrat în studiul de prevenire nutrițională a cancerului că s-a observat un efect benefic al suplimentării cu seleniu la persoanele cu niveluri scăzute, dar nu și cu niveluri ridicate, ale nivelurilor serice inițiale de seleniu [29], [35].

Dozele de agenți care au intervenit au fost prea mari sau prea mici. Pentru a evita utilizarea dozelor care ar fi prea mici, multe studii au avut tendința de a utiliza doze mari. În cazul SELECT, suplimentarea cu acetat de α-tocoferil la o doză zilnică de 400 mg ar fi putut fi prea mare. De fapt, a scăzut nivelurile plasmatice de γ-T cu 50% [30]. Dacă γ-T joacă un rol în prevenirea cancerului de prostată, scăderea acestuia ar putea duce la creșterea riscului de cancer de prostată [36], [37].

Intervenția a început prea târziu la persoanele care aveau deja leziuni precanceroase. De exemplu, s-a raportat că la șobolani, suplimentarea cu acid folic într-un stadiu incipient de carcinogeneză a scăzut carcinogeneza colonului, în timp ce suplimentarea într-un stadiu târziu a îmbunătățit carcinogeneza colonului [38]. Fenomenul ulterior este, de asemenea, în concordanță cu rezultatele unui studiu la om cu cancer de colon [39]. O interpretare similară se poate aplica și rezultatelor SELECT (30, 31) și a Procesului de intervenție nutrițională Linxian [24].

Agenții care intervin nu au activitate de prevenire a cancerului la populația studiată. În unele cazuri, asocierea epidemiologică existentă de prevenire a cancerului s-a datorat altor factori, mai degrabă decât nutrientului ipotezat. Această greșeală a fost de fapt făcută în anii 1980, în proiectarea studiului ATBC [27].

Un raport recent privind studiul la scară largă al medicilor asupra studiului randomizat controlat II a arătat că bărbații care iau multivitamine au avut o reducere semnificativă a incidenței cancerului total [40]. Efectul este considerat modest, dar acest rezultat este semnificativ în demonstrarea efectului preventiv la o populație bine hrănită și chiar la persoanele cu antecedente de cancer. Aceste rezultate nu sunt în concordanță cu punctele 1 și 3, după cum sa discutat mai sus. Cercetările privind nutriția și prevenirea cancerului sunt un domeniu destul de complicat. Este posibil ca multe dintre observațiile inconsistente din studiile la om să se fi datorat lipsei puterii de a detecta un efect protector în unele studii sau datorită șanselor de rezultate pozitive atunci când au fost analizate mai multe criterii finale.

UTILITATEA ȘI LIMITĂRILE STUDIILOR DE LABORATOR

DEZVOLTAREA NOILOR AGENTI CHEMOPREVENTIVI

În ultimii 25 de ani, multe laboratoare au efectuat cercetări în scopul descoperirii și dezvoltării agenților chimiopreventivi ai cancerului. Cu toate acestea, foarte puțini agenți s-au dovedit a fi utili în aplicații practice. În dezvoltarea agenților chemopreventivi ai cancerului, sunt necesare mai multe considerații: 1) eficacitate, 2) siguranță - efecte secundare minime, 3) costuri ale agenților și 4) acceptabilitatea agentului de către populațiile cu risc. Pe baza acestor considerații, reutilizarea medicamentelor existente utilizate în mod obișnuit, cum ar fi AINS, pentru chimioprevenția cancerului a fost considerată o abordare promițătoare. Câteva studii noi privind reutilizarea metforminei este un alt exemplu.

Pentru a îmbunătăți eliberarea agenților chemopreventivi, aceștia pot fi încorporați în nanoparticulele solid-lipidice [51]. Aceste nanoparticule pot fi preparate cu acid stearic folosind o tehnică de topire la cald, emulsie ulei-în-apă. Nanoparticulele rezultate constau dintr-un miez solid-lipidic și sunt stabilizate de surfactanți. Aceste tipuri de nanoparticule au fost raportate ca fiind stabile și adecvate pentru administrarea orală [52]. Un studiu recent realizat de Grandhi și colab. [53] a demonstrat eficacitatea ridicată a combinației de aspirină și curcumină în astfel de nanoparticule pentru prevenirea cancerului pancreatic la un model animal. S-a raportat că nanoparticulele solid-lipidice au fost absorbite prin sistemul limfatic și apoi intră în circulația sistemică, trecând astfel metabolismul gastro-intestinal [54]. Profilul de toxicitate al acestui tip de nanoparticule trebuie studiat sistematic.

Reutilizarea medicinei tradiționale pentru prevenirea cancerului este o altă idee interesantă. Multe preparate pe bază de plante care au activități antiinflamatorii adecvate pot fi candidați buni pentru prevenirea cancerului asociat inflamației. Acest grup de agenți include și alimente, cum ar fi pepenele amar. Este necesară cercetarea sistematică, inclusiv studiile la animale și la om cu privire la preparatul tradițional pe bază de plante sau la constituenții activi izolați, înainte de a putea face o cerere.

Datorită rezultatelor dezamăgitoare din studiile de intervenție cu substanțe nutritive și alți compuși naturali izolați, unii cercetători au susținut o abordare a „alimentelor întregi” sau „chemoprevenția verde” [55]. Rezultate interesante au fost obținute cu extracte de ceai verde, pulberi de boabe, pastă de roșii, varză de broccoli și alte preparate alimentare.

ABORDĂRI DIETETICE PENTRU PREVENIREA CANCERULUI ÎN CHINA

Deși dezvoltarea unor agenți chemopreventivi eficienți este un obiectiv util și acești agenți pot ajuta persoanele cu risc crescut, o bună înțelegere a relației dintre dietă și cancer ar avea un impact asupra prevenirii cancerului pentru populația generală. China, cu obiceiurile sale dietetice diverse și statutul economic social, oferă multe oportunități interesante și provocatoare pentru studierea prevenirii cancerului. Unele sunt după cum urmează:

Deficiențe nutriționale: Chiar dacă China a făcut pași mari în dezvoltarea economică în ultimii 30 de ani și a ridicat nivelul de trai al oamenilor, deficiențele nutriționale sunt încă frecvente, cum ar fi fierul, seleniul, calciul. Deficiențele marginale ale unor substanțe nutritive pot crește semnificativ riscul de cancer. De exemplu, în studiul privind sănătatea femeilor din Shanghai din 1997 până în 2000 și în studiul privind sănătatea bărbaților din Shanghai din 2002 până în 2006, aportul de suplimente alimentare sau de vitamina E a fost invers asociat cu riscul de cancer hepatic [56]. Este posibil ca această asociere să nu se datoreze numai vitaminei E; cu toate acestea, rezultatele ilustrează importanța dietei și a nutriției în afectarea apariției cancerului. Starea nutrițională a diferitelor populații din China trebuie studiată și trebuie dezvoltate măsuri pentru remedierea situației. Aceasta este o problemă importantă în prevenirea cancerului în China, chiar dacă nutriția și cancerul nu reprezintă un subiect fierbinte pentru cercetarea din S.U.A. din cauza rezultatelor dezamăgitoare ale mai multor studii la scară largă, mai ales la populațiile care aveau deja cantități suficiente de substanțe nutritive studiate.

Utilizarea și utilizarea incorectă a suplimentelor alimentare Suplimentarea cu o anumită vitamină sau oligoelement pentru populațiile cu deficit de nutrienți ar trebui să ofere efecte benefice. Luarea de pastile de ulei de pește a arătat, de asemenea, efecte benefice la unele persoane. Afacerea suplimentelor nutritive și dietetice este în plină expansiune. Acest lucru este bun, deoarece oamenii sunt dispuși să cumpere și să ia pastile pentru a-și îmbunătăți sănătatea. Cu toate acestea, utilitatea suplimentelor populare în prevenirea cancerului și a altor boli este o întrebare deschisă [34]. Majoritatea informațiilor vehiculate în presa publică și utilizate în promovarea acestor produse au fost extrapolate din studii efectuate pe linii celulare sau rozătoare sau din mici studii la om la subiecți cu o anumită situație, iar rezultatele ar putea să nu fie aplicabile populației generale. Este posibilă contaminarea acestor suplimente cu substanțe toxice, cum ar fi metalele grele și pesticidele.

SUGESTII

Cercetările anterioare în laboratoare și în populațiile umane au demonstrat că cancerul poate fi prevenit și că sunt necesare eforturi continue în cercetarea de prevenire a cancerului. În prevenirea chimio/dietetică, se recomandă cercetări suplimentare în următoarele domenii pentru China:

Studii clinice și de laborator pentru identificarea medicamentelor chemopreventive eficiente pentru populațiile cu risc ridicat.

Studii de cohortă pentru monitorizarea și identificarea populațiilor care sunt deficitare în anumiți nutrienți sau a populațiilor care au fost expuse la agenți cancerigeni cunoscuți; dezvoltarea unor abordări nutriționale și dietetice eficiente pentru a reduce riscul de cancer.

Studii de laborator în sprijinul studiilor umane de mai sus. Aceasta include dezvoltarea unor metode mai bune pentru evaluarea nutrițională și măsurarea markerilor de expunere, studii preclinice pentru a determina eficacitatea agenților de intervenție și biomarkeri pentru efectele intervenției.