Mohamed Hamid

Cleveland Hearing & Balance Center, 24755 Chagrin Blvd., # 310, Cleveland, Oh, 44122, moc.ecnalaBgniraeHdnalevelC@amdimah

indicații

Dennis Trune

Oregon Hearing Research Center, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239, ude.usho@denurt

Abstract

Scopul revizuirii

Tratamentul de perfuzie cu steroizi intratimpanici pentru urechea internă (ITP) pe bază de birou pentru boala Meniere, boala autoimună a urechii interne și pierderea bruscă a auzului senzorial neural s-a extins în ultimii 10-15 ani, dar rămâne controversat. Scopul acestei revizuiri este de a examina literatura actuală de știință de bază și studii umane privind tratamentul ITP.

Constatări actuale

Există studii pe animale cu privire la livrarea, distribuția, modificările biochimice și microbiologice în urechea internă după ITP. Cu toate acestea, există puține studii clinice privind tratamentul ITP în pierderea bruscă a senzorului neurosenzorial și chiar mai puțin în tratarea bolii Meniere. Nu există studii consistente cu privire la metodele de administrare a medicamentelor, tipul și concentrația de steroizi. Mai mult, nu există studii care să compare rezultatele ITP cu istoria naturală a bolii Meniere.

rezumat

ITP-urile au influențat practica otologică și neurotologică din cauza utilizării sporite. Este necesară o înțelegere solidă a științei de bază și a studiilor clinice pentru a stabili eficacitatea pe termen lung a ITP-urilor în controlul pierderii auzului în boala Meniere, în comparație cu istoria sa naturală, precum și cu aplicarea potențială la alte patologii.

Introducere

Din punct de vedere istoric, până la cele mai bune cunoștințe, utilizarea clinică a perfuziei intratimpanice cu steroizi (ITP) a început atunci când Sakata și colab. au raportat beneficii clinice pacienților lor fără reacții adverse la tratament. Acestea au fost studii de cohortă retrospective care nu au inclus subiecți martori, dar au arătat totuși „îmbunătățire clinică” prin măsurile din acele zile. Citatul din lucrarea 1 a lui Sakata, „.… Din aceste rezultate s-a concluzionat că prima alegere a terapiei pentru pacienții cu boala Meniere care ar trebui să reziste tuturor terapiilor conservatoare ar trebui să fie terapia cu infuzie de steroizi a urechii medii la clinica externă și a doua alegere ar fi terapia anestezică a urechii interne și că ambele terapii au meritat în timp ce experimentau înainte de a lua în considerare tratamentul chirurgical ”continuă să fie un principiu ghid până în prezent.

De atunci, au fost publicate științe de bază și studii clinice privind perfuzia intratimpanică cu steroizi (ITP). În scopul acestei revizuiri, a fost efectuată o căutare MEDLINE a literaturii în limba engleză a studiilor la om și animale din 2005-2008 folosind cuvintele cheie „intratimpanic și Meniere sau pierderea bruscă a auzului”, „intratimpanic și Meniere sau pierderea bruscă a auzului”, și „steroizi și urechea internă”. Am inclus și alte studii înainte de 2006 datorită contribuției lor la subiect. Un total de 40 de studii au fost găsite și revizuite, concentrându-se pe descrierea dozei de steroizi și tehnica de livrare, descrierea clară a rezultatelor farmacocinetice/moleculare/histologice (studii pe animale), a raportat recuperarea auzului și rezultatele controlului vertijului și rezultatul advers al tratamentului. Au existat puține articole de revizuire pe această temă care au concluzionat că nu există dovezi convingătoare ale utilizării ITP 3 - 5. Majoritatea studiilor care nu au fost analizate s-au concentrat asupra ITP-urilor în cazul pierderilor bruște de auz 6 - 15 și mai puțin în boala Meniere 16 - 18. Următoarele secțiuni descriu aspectele generale și specifice ale acestor studii în Meniere și pierderea bruscă a auzului. Opiniile autorilor sunt prezentate, luând în considerare cercetările și experiențele clinice respective.

Boala Meniere

Pierderea auzului senzorineural brusc (SSNHL)

Al treilea motiv pentru variabilitatea rezultatului ITP este stadiul bolii în momentul tratamentului de perfuzie. Majoritatea studiilor la care se face referire mai sus sunt de acord că tratamentele timpurii asociate cu un rezultat mai bun, deși în practica clinică pacienții sunt rareori observați în stadiile incipiente ale lui Meniere sau, într-o măsură mai mică, ale SSNHL. Din punct de vedere fiziologic și patologic, este logic ca perfuzia să fie efectuată într-un stadiu incipient al bolii înainte ca, presupus, urechea să nu fi suferit daune permanente. Patologia bolii Ménière, a pierderii bruște a auzului și a imunității urechii interne este frecvent „idiopatică”. Boala urechii interne mediată imunitar este similară cu cea a lui Ménière, dar are un curs mai rapid care afectează ambele urechi 34. Datele recente susțin un dezechilibru ionic al endolimfei ca cale comună finală în pierderea auzului autoimun al șoarecilor receptivi la steroizi, sugerând că steroizii îmbunătățesc și restabilesc funcția normală a vascularizării striei 35. S-a arătat că dexametazona crește expresia canalelor active 36 și pasive de Na/K 36 și a canalelor active de apă (acvaporine) 37; 38 în țesuturile endolimfei înconjurătoare.

Mișcarea steroizilor în urechea internă

Unde merg drogurile în ureche?

Steroizii injectați în urechea medie ajung la scala timpanilor în câteva minute 41 și ajung rapid la scala vestibuli prin ligamentul spiral lateral și/sau canalul Rosenthal medial 33; 42. Măsurarea și modelarea efectivă a intrării și dispersiei medicamentului sugerează că există un gradient de concentrație de la bază la vârf, dar cantități suficiente pot ajunge la regiunile apicale 33; 43; 44. Factorii care controlează această mișcare apicală vor include greutatea moleculară, încărcătura, concentrația și cantitatea injectată, caracteristicile ferestrei rotunde (fibroză, inflamație) care afectează cantitatea de trecere, lungimea cohleei, orice tipare de flux intrinsec de perilimf, viteza de absorbție în țesuturi la baza etc. Administrarea de Dexametazonă în geluri cu eliberare lentă va asigura o eliberare mai lentă și, prin urmare, o livrare prelungită la fereastra rotundă 45 Căile de comunicare dintre scala timpanilor și organul Corti și ganglionul spiralat asigură că celulele de păr și celulele nervoase vor fi expuse rapid medicamentelor eliberate prin fereastra rotundă. Prezența medicamentului în scala media demonstrează și transportul în spațiile endolimfatice 46 .

Ce fac drogurile în ureche?

Efectele steroizilor asupra homeostaziei ionilor sunt bine stabilite în studiile pe animale. Fluidele strâns reglementate din ureche necesită mecanisme sofisticate de transport al ionilor 58. Până în prezent, aproximativ 83 de gene diferite ale canalelor ionice au fost identificate la urechea internă a șoarecilor și a omului 59. Cel mai critic proces de transport al ionilor este menținerea potențialelor ionice endolimfice pentru funcția celulelor de păr auditive și vestibulare. Stria vasculară pompează K + în endolimfă (și Na + în afara) pentru a menține potențialul endolimfatic (EP +80 mV) critic pentru auzul normal. Acest proces necesită reciclarea K + de la baza celulelor de păr prin peretele lateral (ligament spiralat) prin joncțiuni intercelulare. Orice proces patologic care interferează cu această mișcare a funcției K + sau stria vasculară va provoca pierderea auzului. Deși potențialele endolimfatice vestibulare sunt mai mici (+ 5-10 mV), homeostazia K + este la fel de importantă. Contribuția la menținerea acestor potențiale endolimfatice este bariera labirintului sanguin, o serie de joncțiuni strânse care izolează compartimentele de fluid pentru reglarea strânsă a mișcărilor ionice.

Celulele endoteliale care căptușesc vasele de sânge stria sunt sigilate de joncțiuni strânse, care stabilesc bariera labirintului sanguin critică pentru menținerea acestui potențial endolimfatic. Pierderea integrității barierei va echilibra potențialul endococlear (+80 mV) cu cel al sângelui (0 mV), ducând la pierderea auzului. De asemenea, se știe acum că peretele lateral cohlear este literalmente un sinctiu de celule interconectate prin joncțiuni gap pentru reciclarea K + înapoi la stria vasculară după transducția celulelor de păr 58. Acest sincițiu include celule de susținere în organul Corti, fibrocite ale ligamentului spiralat, celule bazale și intermediare ale stria vasculară și, probabil, celule endoteliale stria. Compromisul oricăruia dintre aceste procese de reciclare K + va provoca pierderea auzului din cauza întreruperii proceselor homeostatice ionice. Procesele inflamatorii includ fibrocitele peretelui lateral, deoarece otita medie acută și cronică 47 și tratamentul sistemic cu endotoxine 53 determină expresia NF-κB, factorul de transcripție proinflamator. Dexametazona suprimă, de asemenea, producția de oxid nitric indusă de TNF-α de către fibrocitele ligamentului spiralat, demonstrând un efect glucocorticoid direct asupra transportului K + și homeostaziei ionilor 60 .

Glucocorticoizii au, de asemenea, o afinitate de legare semnificativă pentru receptorul mineralocorticoid 57; 61. Astfel, un alt efect homeostatic ionic al tratamentelor cu glucocorticoizi este inducerea genelor mediate de receptorii mineralocorticoizi. Acestea includ sinteza Na +, K + -ATPase și a canalului epitelial de sodiu, ambele canale majore de transport ionic necesare funcției stria vasculară. De fapt, blocarea receptorului mineralocorticoid cu spironolactonă previne recuperarea auzului glucocorticoid la șoarecii autoimuni 57, sugerând că aceste funcții de transport ionic sunt mai critice decât suprimarea imună în restaurarea auzului. De asemenea, s-a arătat că glucocorticoizii induc transcrierea acestor canale de transport ionic la același nivel cu mineralocorticoidul aldosteron 62, demonstrând în continuare impactul glucocorticoizilor asupra homeostaziei ionilor.

Astfel, administrarea de steroizi către urechea internă poate avea mai multe funcții. Nu se mai poate ignora impactul potențial al glucocorticoizilor asupra funcțiilor homeostaziei ionice, pe lângă suprimarea imunității. Aceste funcții sunt destul de interconectate în ceea ce privește menținerea potențialului endolimfatic în fluidele din jurul celulelor părului auditiv și vestibular. De asemenea, faptul că aceste procese sunt capabile să vindece recuperarea după insultă sugerează că pot fi implicate în acele forme de pierdere a auzului care se recuperează spontan. Prin urmare, presupunerea că toate pierderile de auz receptive la steroizi se datorează proceselor imune pur și simplu nu poate fi justificată în lumina înțelegerii noastre actuale asupra altor procese celulare și moleculare sub controlul glucocorticoizilor. Problema cheie în astfel de tratamente este identificarea procesului patologic și a terapiei țintă cu cel mai potrivit steroid sau alt medicament. De exemplu, glucocorticoidul sintetic Dexametazona are o afinitate de legare mai mică față de receptorul mineralocorticoid decât prednisonul sau prednisolonul. Astfel, va avea un impact mai mic asupra disfuncției transportului K + și Na +, explicând eventual eficacitatea discutabilă a dexametazonei pentru anumite tulburări de auz.

Directii viitoare

Administrarea eficientă intratimpanică a medicamentelor a favorizat o varietate de noi abordări ale livrării substanțelor către urechea internă. Multe dintre acestea sunt promițătoare pentru gestionarea eficientă a tulburărilor cohleare. Livrarea genelor prin urechea medie arată că este posibilă livrarea genelor necesare în vehiculele care se vor deplasa prin fereastra rotundă 70; 71. De asemenea, eliberarea intratimpanică de medicamente, anticorpi și alți antagoniști arată că urechea poate fi protejată împotriva deteriorării puternice a sunetului de către inhibitorii JNK 72; 73 și inhibitori ai calpainei și a peroxidării lipidelor 74. Administrarea intratimpanică de infliximab, pentru a lega TNF-α proinflamator pentru a reduce inflamația progresivă a urechii interne 75, și ganciclovir 76, de asemenea, au arătat o promisiune pentru viitor. Un ITP mai recent care utilizează Gadolinium 77 intratimpanic a fost folosit pentru a „vizualiza” compartimentul urechii interne în boala Meniere și a arăta promisiune în „a vedea hidrops endolimfatic” pe măsură ce tratăm acești pacienți. Livrarea urechii medii a acestor molecule va permite intervenții mai bine direcționate, care vor transfera mai multe produse în urechea internă decât metodele convenționale de livrare sistemică. Astfel, este probabil ca metoda de livrare intratimpanică să crească în viitor pe măsură ce acestea și alte aplicații sunt dezvoltate.

Concluzie

Există mai multe studii științifice de bază pe animale care susțin efectele biologice pozitive ale perfuziilor ITP de perfuzie intratimpanică asupra funcțiilor urechii interne. Există puține studii clinice privind tratamentul ITP în pierderea bruscă a senzitivității neuronale și chiar mai puțin în tratarea bolii Meniere. Nu există dovezi convingătoare că ITP sunt eficiente în pierderea bruscă a auzului senzorial neural. Există rezultate inconsistente ale ITP în controlul vertijului și puține studii axate pe recuperarea auzului în boala Meniere. Nu există studii care să compare rezultatele ITP cu istoria naturală a bolii Meniere. Există puține studii clinice randomizate, cu toate acestea, eficacitatea pe termen lung (> 5 ani) nu a fost stabilită. În ciuda acestui fapt, există acceptarea generală a utilizării ITP în pierderea bruscă a auzului și a bolii Meniere. Având în vedere dificultățile recunoscute în realizarea traseelor ​​clinice controlate randomizate, se sugerează că studiile care evaluează „câștigul terapeutic” al ITP în raport cu tratamentele actuale și cu istoria naturală a bolii Meniere 78 ar trebui să fie alternative acceptabile.