Abstract

Disponibilitatea crescută a alimentelor gustoase, cu conținut ridicat de energie, a fost acuzată ca un factor major în prevalența alarmant de mare a obezității, diabetului și a bolilor metabolice, chiar și la vârste fragede. A început o dezbatere aprinsă dacă unele dintre aceste alimente ar trebui considerate dependente, asemănătoare cu drogurile și alcoolul. Unul dintre principalele argumente pentru dependența de alimente este similaritatea mecanismelor neuronale care stau la baza generării de recompense de către alimente și medicamente. Aici, vom discuta despre modul în care consumul de alimente poate genera recompensă și modul în care funcțiile de recompensă comportamentală și neuronală sunt diferite la subiecții obezi. Deoarece majoritatea studiilor compară pur și simplu subiecții slabi și obezi, nu este clar dacă diferențele predispozante în funcțiile de recompensă cauzează supraalimentare și creșterea în greutate sau dacă expunerea repetată sau efectele secundare ale stării obeze modifică funcțiile de recompensă. În timp ce studiile efectuate atât la rozătoare, cât și la oameni demonstrează diferențe preexistente în funcțiile de recompensă la obezi, studiile efectuate pe modele de rozătoare folosind restricție de calorii și chirurgie de bypass gastric arată că unele diferențe sunt reversibile prin pierderea în greutate și, prin urmare, sunt secundare stării obeze.

Introducere

Obezitatea și comorbiditățile acesteia au fost recunoscute ca fiind o problemă majoră de sănătate la nivel mondial. Tratamentul farmacologic a ajuns într-un impas, cu doar medicamente eficiente moderat disponibile acum și puține medicamente promițătoare la orizont. Acest lucru a determinat reconsiderarea altor căi de tratament, inclusiv terapii comportamentale, chirurgie bariatrică și diferite dispozitive de stimulare electrică. Dietele, deși eficiente în producerea pierderii în greutate și îmbunătățirea stării de sănătate, s-au dovedit a fi foarte dificil de respectat de-a lungul timpului, deoarece adaptările biologice induse de restricția de calorii evocă sentimente puternice de foame și pofte de alimente, în cele din urmă reținându-se (de exemplu, Ref. 1). Aceste răspunsuri adaptative puternice nu par să se declanșeze după pierderea în greutate indusă de intervențiile chirurgicale bariatrice, în special intervenția chirurgicală de bypass gastric Roux-en-Y (RYGB), astfel încât operația obezității a avansat rapid la cel mai eficient tratament pe termen lung disponibil pentru obezitatea morbidă și pacienții cu obezitate moderată cu diabet zaharat de tip 2 (de exemplu, Ref. 2).

Tratamentele ideale atacă cauza, mai degrabă decât simptomele, unei boli. În mod clar, cauza obezității la o mare majoritate a pacienților nu poate fi identificată cu ușurință, deoarece este multifactorială. Deși este larg acceptat faptul că un mediu de alimente procesate ușor accesibile și un stil de viață sedentar sunt factori principali cauzatori, interacțiunea acestor factori cu predispoziția genetică este importantă pentru exprimarea obezității.3 Aceste trăsături predispozante se datorează probabil unei un număr mare de variante genetice, precum și procese epigenetice și alte procese timpurii de programare a vieții.4 În cele din urmă, numai analizele sistematice cu condiții de mediu controlate la indivizii identificați genetic utilizând abordări prospective, mai degrabă decât transversale, vor putea diseca cauzele adevărate de obezitate; în plus, astfel de cerințe sunt mult mai ușor îndeplinite la animale decât la subiecții umani.

Unul dintre ingredientele cheie pentru dezvoltarea obezității în lumea modernă pare a fi excesul de îngăduință în alimentele plăcute, ușor accesibile, bogate în calorii din grăsimi și zahăr și deseori sărace în micronutrienți. Deoarece astfel de alimente sunt satisfăcătoare prin generarea de plăcere și satisfacție, în special într-o lume care pentru mulți devine din ce în ce mai stresantă, termenul „dependență de alimente” a fost folosit în analogie cu dependența de droguri.5,6 S-a sugerat că obezitatea poate rezulta din o atracție sau dependență de, și consumul excesiv de astfel de alimente nesolicitate în calorii. Cu toate acestea, cauza și efectul relației dintre disponibilitatea și consumul excesiv de astfel de alimente și dezvoltarea obezității sunt departe de a fi clare. Este mai mare disponibilitatea crescută și/sau expunerea repetată la alimente extrem de satisfăcătoare decât diferențele din sistemul de recompensare a creierului? Starea obeză, cu modificările sale variate ale semnalizării hormonale și inflamatorii, afectează în mod secundar sistemul de recompensare a alimentelor? Acestea sunt întrebări la care trebuie să se răspundă în cele din urmă pentru a ajunge la o înțelegere mai clară a cauzei și efectului și care vor permite proiectarea unor tratamente comportamentale, chirurgicale și farmacologice mai bune pentru obezitate.

În următoarea recenzie, vom discuta mai întâi pe scurt conceptele de bază și fundamentele neuronale ale recompensei alimentare, precum și datele limitate ale omului cu privire la relația dintre obezitate și procesele de recompensare a alimentelor. Ca o încercare inițială de disociere a cauzei și efectului, vom rezuma apoi și vom discuta unele dintre datele noastre publicate despre această relație în mai multe modele de șobolan de obezitate și scădere în greutate.

Definiția food award

Se crede că comportamentele instinctuale esențiale pentru supraviețuire au evoluat de-a lungul a milioane de ani și că mecanismele lor de control neuronal sunt deosebit de puternice.7,8 În special la animalele cu sânge cald, găsirea și consumul de alimente este o necesitate zilnică foarte mare în ierarhia comportamentelor instinctive chiar și atunci când trebuie depășite condițiile de mediu rare și periculoase. A fost sugerată recompensa alimentară pentru a oferi motivația necesară pentru a depăși astfel de condiții. Astfel, mâncarea este un puternic agent natural de întărire care depășește concurența celor mai multe alte comportamente, în special atunci când este înfometată metabolic. Comportamentul ingestiv constă în faze de achiziție, consumative și post-consumative, 9 și fiecare dintre aceste trei faze contribuie la recompensare, care apoi poate ghida comportamentele viitoare.

În faza de achiziții, procesul decizional responsabil de schimbarea atenției este central în domeniul modern al neuroeconomiei, iar speranța de recompensă este probabil principalul factor care determină rezultatul acestui proces - selecția răspunsului. Pentru a face această alegere, creierul folosește reprezentări ale speranței de recompensă și efort/risc-cerință din experiențele anterioare pentru a optimiza beneficiile din punct de vedere al costurilor.10-14

În timpul fazei consumative, atributele senzoriale imediate ale obiectului obiectivului, cum ar fi vizualizarea, mirosirea și, în cele din urmă, gustarea primei mușcături ale mâncării oferă primul feedback la valoarea de recompensă prezisă și pot spori acut puterea sa de motivare. Apetitul este de obicei crescut prin generarea de răspunsuri de fază cefalică, cum ar fi acidul gastric și secreția de insulină. faza consumativă este foarte variabilă, deoarece durează doar câteva minute pentru a devora un hamburger, dar poate dura câteva ore pentru a savura o masă cu cinci feluri. În timpul unor mese mai lungi, alimentele ingerate implică din ce în ce mai multe procese de recompensă postorală care interacționează cu recompensa orală.

Faza de publicare este probabil cea mai complexă și mai puțin înțeleasă fază a comportamentului ingestiv în ceea ce privește procesarea recompensei. Senzorii nutrienți din tractul gastro-intestinal și din alte părți ale corpului contribuie, de asemenea, la generarea de recompense alimentare în timpul și după masă.17,18 Aceiași receptori de gust găsiți în cavitatea bucală sunt de asemenea exprimați în celulele epiteliale intestinale 19 și în hipotalamus. 20 Dar chiar și atunci când orice procesare a gustului este eliminată prin manipulare genetică, șoarecii învață în continuare să prefere zahărul decât apa, sugerând generarea de recompense alimentare prin procese de utilizare a glucozei.18 În loc de plăcerea acută a mâncării gustoase în gură, există o sentiment general de satisfacție care persistă mult după terminare și cel mai probabil contribuie la puterea de întărire a unei mese. Astfel, o varietate de stimuli senzoriali și stări emoționale sau sentimente cu profiluri temporale foarte diferite alcătuiesc experiența plină de satisfacții a mâncării, iar funcțiile neuronale subiacente sunt doar începutul care trebuie înțeles.

Componentele funcțiilor de recompensă și mecanismele lor neuronale

La om, gustul subiectiv poate fi evaluat prin chestionare și scale vizuale analogice. În Scala Puterii Alimentelor (PFS), apetitul pentru produsele alimentare plăcute este estimat prin întrebarea subiecților cât de mult ar dori să mănânce anumite alimente atunci când au fost disponibile, când sunt prezente în fața ochilor și când sunt gustate de fapt, dar nu ingerate.31 Aceste trei niveluri de proximitate generează în mod clar modele de răspuns neuronal diferite, implicând procesare mai mult sau mai puțin vizuală, gustativă și olfactivă. Pentru a experimenta în mod conștient și pentru a da evaluări subiective ale plăcerii din alimentele gustoase (plăcere), oamenii folosesc foarte probabil zone din cortexul prefrontal și cingulat.32 Astfel, substratul neurologic responsabil pentru placerea produselor alimentare gustoase este distribuit în întregul neuraxis și nu poate fi eliminat în mod convenabil prin leziuni. Unul dintre numitorii comuni ai rețelei distribuite poate fi transmiterea opioidergică, în special prin receptorul mu-opioid.

Pe scurt, deși au existat recente încercări excelente de a separa componentele sale, conceptul funcțional și circuitele neuronale care stau la baza recompensei alimentare sunt încă slab definite. Mai exact, nu se înțelege bine modul în care recompensa, generată în timpul anticipării, consumului și satisfacției, este calculată și integrată. Cercetările viitoare cu tehnici moderne de neuroimagistică la om și analize neurochimice invazive la animale vor fi necesare pentru o înțelegere mai completă.

Funcții de recompensă la obezi

Îmi place

scăderea

Performanță scurtă de lins cu acces ca test al gustului gustat de zaharoză (A) și ulei de porumb (B) la șobolani slabi și obezi. Performanța la lins a fost comparată mai întâi între grupuri separate de șobolani slabi hrăniți cu chow (n = 7) și șobolani obezi cu hrană bogată în grăsimi (n = 7). Șobolanii obezi hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi pe tot parcursul (n = 6) au fost apoi supuși unui ciclu de scădere în greutate (~ 20% în trei săptămâni prin restricție de calorii) și au recâștigat (două săptămâni, așa cum se arată în Fig. 3). În timpul stării de greutate redusă au primit fie soluție salină, fie leptină (1 mg/kg, ip, 1 oră înainte de test). Într-un alt experiment, performanța linsului a fost evaluată la trei până la cinci luni după intervenția chirurgicală simulată (n = 6) sau intervenția chirurgicală RYGB (n = 5). Rețineți că performanța de răspuns semnificativ redusă la concentrații scăzute atât de zaharoză, cât și de ulei de porumb în grupurile obeze față de slab, greutate redusă + leptină versus greutate redusă și recuperare în greutate versus grupuri reduse în greutate (* P Fig. 2) au prezentat o curba de concentrație plană - răspuns, cu mult mai multe reacții la cele mai mici concentrații, dar mai puțin care răspund la cele mai mari concentrații comparativ cu șobolanii acționați în mod fals pentru ambii gustanți (Fig. 1). Acest model de răspuns a fost diferit nu doar de șobolanii acționați în mod fals, ci și de șobolanii niciodată obezi, slabi, precum și de șobolanii cu obezitate redusă în greutate, sugerând că, pe lângă efectele pierderii în greutate, intervenția chirurgicală a avut scădere în greutate - efecte independente. În faza postchirurgicală timpurie, înainte de apariția multor pierderi în greutate, condiționarea aversivă ar putea juca un rol important în aportul redus de alimente atât la oameni60, cât și la șobolani.61 În perioadele ulterioare postchirurgicale, se consideră modificări ale tiparului hormonilor intestinali circulanți care acționează asupra creierului. să fie principalii candidați pentru apetitul redus și aportul de alimente.62 Cu toate acestea, după cum se indică prin corelații semnificative între accesul scurt care răspunde la 0,01M zaharoză, precum și 1% conținut de ulei de porumb și grăsime corporală (măsurat prin RMN) în toate condițiile slabe și obeze din studiile noastre, adipozitatea pare a fi cel puțin un factor care determină răspunsul hedonic la alimentele dulci și grase (Fig. 3).

Analiza de regresie care arată relația dintre performanța scurtă a accesului și adipozitatea (măsurată prin RMN) la șobolani din toate condițiile slabe și obeze, așa cum se arată în Figura 1. Rețineți că performanța linsului pentru 0,01 M zaharoză (A) și 1% ulei de porumb (B) a fost corelată negativ cu adipozitatea.

Într-un alt model de obezitate, șobolanul OLETF, care are un receptor CCK1 deficitar, intervenția chirurgicală RYGB duce, de asemenea, la reducerea selectivă a accesului scurt, care răspunde la concentrații ridicate de zaharoză, 63 și un efect similar a fost arătat la șobolanii hrăniți după chow după intervenția chirurgicală RYGB. .64

Pentru a confirma modificările comportamentului de lins ghidat de gust, măsurat în testul de acces scurt, cu o măsură mai specifică a gustului hedonic, am comparat șobolanii slabi, RYGB și acționați cu fals în testul de reactivitate gustativă care cuantifică hedonicul pozitiv reacții orofaciale la gustul zaharozei. Rezultatele au fost aproape identice cu testul de acces scurt, cu șobolani obezi cu acțiune simulată, care arătau o deplasare dreaptă a curbei de concentrație - răspuns și șobolanilor RYGB o curbă esențial plană, cu mai multe răspunsuri la cea mai mică, și mai puțin la cea mai înaltă, zaharoză concentrație (Fig. 4). Aceste descoperiri sugerează că testul de acces scurt măsoară ceva foarte asemănător cu testul de reactivitate gustativă și că această plăcere este modificată reversibil de starea obeză și, de asemenea, de un mecanism necunoscut indus de intervenția chirurgicală RYGB, independent de pierderea în greutate.

Operația de bypass gastric reduce preferința de grăsime la șobolani. (A, B) Dezvoltarea treptată a preferinței reduse de grăsime după intervenția chirurgicală RYGB la șobolanii Sprague-Dawley, evaluată cu o alegere de două diete solide complete cu un conținut scăzut (13%) sau ridicat (60%) în grăsimi. (C) Preferința redusă a grăsimii măsurată la trei luni după RYGB sau intervenția chirurgicală simulată la șobolanii Sprague-Dawley au avut acces la 12 ore la două diete lichide complete, una scăzută (10%) și alta ridicată (60%). Barele care nu au aceeași literă sunt semnificativ (P 2) în comparație cu subiecții slabi

În liniile crescute selectiv de șobolani predispuși la obezitate (OP) și rezistenți la obezitate (OR), 80, precum și la șobolanii Long-Evans, 81 mai multe diferențe în semnalizarea dopaminei mezolimbice și în raportul progresiv de răspuns, o măsură comportamentală a dorinței, au a fost raportat. Am folosit atât răspunsul la apăsarea pârghiei cu raport progresiv, cât și paradigmele de pistă de stimulare pentru a evalua dorința în diferite modele de șobolan de obezitate și pierdere în greutate. Folosind pista de stimulare, s-a arătat că șoarecii au făcut hiperdopaminergici prin atenuarea genetică a funcției de transportor de dopamină (DAT) au găsit căsuța obiectivului mult mai rapidă decât șoarecii de tip sălbatic.82 Astfel, viteza de finalizare pe pista de stimulare este o măsură a dorinței și întăririi învățarea obținerii unei recompense alimentare sau de droguri.82,83

În comparație cu șobolanii slabi hrăniți cu șobolan, șobolanii SD obezi induși în dietă bogată în grăsimi au învățat sarcina mult mai lent, cu o viteză de finalizare semnificativ redusă inițial, rezultând un indice de dorință mai mic52 (Fig. 6A). Acest lucru nu s-a datorat deficienței motorii nespecifice, deoarece viteza netă de funcționare nu a fost diferită, dar șobolanii obezi au petrecut mult mai mult timp distrăgându-se pe drum, după cum indică o latență crescută semnificativ pentru a părăsi caseta de pornire și durata pauzelor și inversărilor. În mod similar, liniile de șobolani OP, tineri, hrăniți cu chow, au prezentat un indice de dorință semnificativ redus în comparație cu omologii lor OR, care a fost în continuare agravat după opt săptămâni cu o dietă bogată în grăsimi (Fig. 6A). Mai mult, performanța de presare a pârghiei de raport progresiv, determinată de punctul de pauză, a fost, de asemenea, mai scăzută la șobolanii OP care deveniseră obezi în decurs de 16 săptămâni pe o dietă bogată în grăsimi comparativ cu șobolanii SAU, atât în ​​starea de hrănire, cât și în cea de repaus alimentar (Fig. 6B).

Diagrama schematică care arată relația dintre recompensa alimentară și obezitate.

În cele din urmă, fenomenul comportamental cunoscut sub numele de reducere întârziată - o măsură de satisfacție imediată prea întârziată - ar putea juca un rol în lipsa redusă observată în studiul nostru, prin faptul că șobolanii obezi consumă excesiv concentrații mari disponibile de zaharoză și ulei de porumb din gură, dar performanțe insuficiente dacă recompensa este întârziată în paradigme de pistă sau apăsare pe pârghie. Această posibilitate este susținută de observațiile la femeile obeze care prezintă reduceri întârziate semnificativ mai mari, 99 și copiii cu dificultăți în întârzierea satisfacției fiind mai predispuși să devină obezi.100

Concluzii

Conflicte de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese.