Abstract

fundal

Se știe că alimentele afectează absorbția medicamentelor prin întârzierea timpului de golire gastrică, modificarea pH-ului gastro-intestinal, stimularea fluxului de bilă, creșterea fluxului sanguin splanchnic sau interacțiunea fizică cu medicamentele. Deși se știe că alimentele afectează farmacocinetica medicamentelor antineoplazice orale, relația dintre efectele alimentelor și proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor rămâne neclară.

alimentelor

Metode

În acest studiu, am studiat literatura cu privire la trei tipuri de modificări farmacocinetice, raportul ASC, raportul Cmax și raportul Tmax, în starea de post și hrănire pentru 72 de medicamente antineoplazice orale care au fost listate în standardul prețului medicamentelor în mai 2018 în Japonia. Am prezis în continuare proprietățile fizico-chimice din structura chimică 2D a medicamentelor antineoplazice folosind predicții in silico.

Rezultate

Ca rezultat al analizei relației dintre efectele alimentelor și proprietățile fizico-chimice, am constatat că compușii care prezintă o absorbție crescută în stare hrănită au logP mai mare și solubilitate mai mică în lichidul intestinal simulat în stare de repaus alimentar (FaSSIF). Cu toate acestea, compușii cu absorbție întârziată au avut o solubilitate mai mare în FaSSIF. Mai mult, ca rezultat al analizei arborelui decizional, a fost clasificată ca o creștere a ASC cu logP ≥4,34. Am constatat că o creștere a ASC în starea alimentată nu a avut loc la compușii cu solubilități lipidice scăzute (logP

fundal

Este bine cunoscut faptul că alimentele afectează absorbția medicamentelor prin întârzierea timpului de golire gastrică, modificarea pH-ului gastro-intestinal, stimularea fluxului biliar, creșterea fluxului sanguin splanchnic sau interacțiunea fizică cu medicamentele [1,2,3]. Mai mult, diferite alimente, bazate pe factori precum compoziția nutrițională (mesele bogate în proteine, bogate în carbohidrați sau cu conținut ridicat de grăsimi), conținutul de calorii (mesele scăzute față de cele bogate în calorii), volumul, temperatura și ingestia de lichide, au influențe distincte asupra timpul de tranzit, dizolvarea luminală, permeabilitatea și biodisponibilitatea produsului medicamentos [4].

Sistemul de clasificare a biofarmaceuticelor (BCS) este un cadru științific pentru clasificarea substanțelor medicamentoase pe baza solubilității apoase și a permeabilității intestinale [5]. Conform BCS, substanțele medicamentoase sunt clasificate în patru categorii pe baza solubilității și permeabilității intestinale. Fisher și colab. a raportat că interacțiunile medicament-alimente ar putea fi în general previzionate pe baza clasei BCS [6]. Medicamente de clasa 1 cu solubilitate ridicată/permeabilitate mare; masa bogată în grăsimi nu va avea niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității medicamentelor, medicamente de clasa 2 cu solubilitate redusă/permeabilitate ridicată; masa bogată în grăsimi va crește biodisponibilitatea medicamentelor, medicamentele de clasa 3 cu solubilitate ridicată/permeabilitate redusă; masa bogată în grăsimi va reduce biodisponibilitatea medicamentelor, medicamentele de clasa 4 cu solubilitate redusă-permeabilitate redusă; este dificil de prezis ce se va întâmpla [6, 7]. Gu CH și colab. a îmbunătățit în continuare predicția efectelor alimentare prin clasificarea medicamentelor pe baza solubilității, permeabilității și dozei unui compus [8]. Deși au analizat 90 de compuși comercializați, un singur medicament antineoplazic oral a fost inclus în modelele lor.

Numărul de medicamente antineoplazice orale aprobate pentru fabricare în Japonia a crescut substanțial [9]. În special, în ultimii ani au avut loc creșteri remarcabile ale medicamentelor țintă moleculare, inclusiv multe medicamente afectate de alimente [10]. Există multe medicamente pentru care condițiile dietetice sunt definite în utilizările descrise în plachetele [11]. Pe de altă parte, medicamentele antineoplazice orale care nu sunt medicamente țintă moleculare includ multe medicamente pentru care condițiile dietetice nu sunt definite în instrucțiunile de utilizare. Întrucât intervalul terapeutic și cel toxic sunt în imediata apropiere a medicamentelor antineoplazice orale, efectele alimentelor trebuie luate în considerare la evaluarea farmacocineticii lor variate. Deși se știe deja că alimentele pot afecta farmacocinetica medicamentelor antineoplazice orale [12,13,14], relația dintre efectele alimentelor și proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor rămâne neclară.

În acest studiu, analizăm modificările farmacocinetice cauzate de alimente în medicamentele antineoplazice orale și evaluăm relevanța acestora pentru proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor antineoplazice prin predicții in silico. În plus, am prezis modificările farmacocinetice ale medicamentelor pentru care efectele alimentelor sunt necunoscute folosind proprietățile fizico-chimice ca indicatori.

Metode

Investigarea medicamentelor antineoplazice orale

Am studiat literatura cu privire la trei tipuri de modificări farmacocinetice, inclusiv zona sub curba raportului profilului concentrației timp-medicament (ASC), raportului concentrației serice maxime (Cmax) și timpul la care se observă raportul Cmax (Tmax), în starea de post și hrănire pentru 72 de medicamente antineoplazice orale care au fost listate în standardul prețului medicamentelor în mai 2018 în Japonia [15]. Pentru medicamentele fără date privind raportul din literatură, rapoartele au fost calculate din mediile sau mediile valorilor ASC, Cmax și Tmax în starea de repaus alimentar sau alimentat. În plus, pentru medicamentele cu date din mai multe studii clinice, am selectat date din mesele bogate în grăsimi atunci când mai multe date despre mese erau disponibile și cele mai apropiate date de cele privind utilizarea aprobată în Japonia când erau disponibile date din mai multe doze și tehnici de administrare. Am analizat distribuțiile raportului AUC, raportului Cmax și raportului Tmax și relațiilor dintre ln (raportul AUC) și ln (raportul Cmax) folosind JMP® Pro 13.1.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA), care este un software de analiză statistică, bazat pe informațiile colectate.

Mărimile efectelor alimentelor au fost clasificate pe baza diferențelor farmacocinetice raportate între stările hrănite și cele postite. În ceea ce privește raportul ASC, efectele alimentare au fost clasificate în 3 grupuri, grupul de creștere a absorbției (raportul ASC> 1,25), grupul invariant de absorbție (0,8 ≤ raportul ASC ≤ 1,25) și grupul de scădere a absorbției (raportul ASC 2,0), grupul invariant al timpului de absorbție (0,5 ≤ raportul Tmax ≤ 2,0) și grupul de scurtare a timpului de absorbție (raportul Tmax 2 valoarea a fost 0,971.

Am analizat relația dintre efectele cunoscute ale alimentelor și proprietățile fizico-chimice folosind JMP® Pro 13.1.0. Am analizat relația bivariantă utilizând modificări ASC (creștere ASC, invarianță și scădere) ca variabile obiective și logP și solubilitatea în FaSSGF, FaSSIF și FeSSIF ca variabile explicative și am comparat medianele pentru toate perechile utilizând testul Steel-Dwass. În mod similar, am analizat relația bivariantă pe baza modificărilor Tmax (prelungirea Tmax, invarianța și scurtarea) ca variabile obiective și logP și solubilitatea în raportul de solubilitate FaSSGF, FaSSIF, FeSSIF și FaSSIF/FeSSIF ca variabile explicative și am comparat mediile folosind testul lui Welch.

Pe baza rezultatelor analizei, a fost efectuată o analiză a arborelui decizional, cu modificările ASC ca variabile obiective și logP ca variabilă explicativă. Funcția de criteriu prin care sunt împărțite nodurile este statistica LogWorth [LogWorth = (- 1) * ln (chi pătrat p-valoare)], care urmează să fie maximizată. S-a obținut punctul de diviziune al logP legat de creșterea absorbției medicamentelor de către alimente. Mai mult, am prezis dacă absorbția va crește pentru medicamentele pentru care nu se cunosc efectele alimentelor.

Rezultate

Efectele alimentelor asupra farmacocineticii medicamentelor antineoplazice orale

S-au obținut informații despre efectele alimentelor asupra farmacocineticii a 48 de compuși (66,7%) din cele 72 de medicamente antineoplazice orale investigate. Au existat 30 de compuși pentru care condițiile dietetice au fost definite în moduri de utilizare sau precauții descrise în fișele de ambalare; 15 compuși au necesitat administrarea postprandială, iar ceilalți 15 compuși au necesitat administrarea postului (Tabelul 1). Medianele (maximă, minimă) ale rapoartelor ASC, rapoartelor Cmax și rapoartelor Tmax au fost 1,08 (8,96, 0,61), 0,94 (13,97, 0,30) și 1,91 (3,92, 0,50), respectiv. A existat o corelație pozitivă între ln (raportul ASC) și ln (raportul Cmax)r 2 = 0,86) (Fig. 1).