Instrumente

Urmăriți jurnalul

Departamentul de Bioimunoterapie, Universitatea din Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas

kurzrock

Departamentul de Bioimunoterapie, Universitatea din Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd., Box 302, Houston, TX 77030; === Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Departamentul de Bioimunoterapie, Universitatea din Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Departamentul de Bioimunoterapie, Universitatea din Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd., Box 302, Houston, TX 77030; === Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Abstract

Citokinele sunt proteine ​​care sunt produse de celule pentru a acționa ca mediatori ai comunicării celulă-celulă. Acestea au efecte profunde asupra practic oricărui sistem de organe din corp. Citokinele fac parte integrantă din funcția sistemului imunitar, precum și din dezvoltarea oaselor. Sunt factori cheie de creștere hematopoietică. Ele sunt, de asemenea, esențiale pentru menținerea sarcinii. În plus, au efecte critice asupra creierului, inimii, plămânilor și ficatului. 1 Homeostazia fiziologică este menținută prin producerea de citokine și de antagoniști ai citokinelor. Acest echilibru între agoniști endogeni și antagoniști este esențial pentru sănătatea normală.

Multe citokine au fost clonate și administrate pacienților. 1-4 Multe dintre aceste citokine produc oboseală, stare generală de rău, febră, scădere în greutate și transpirații nocturne. De exemplu, interferonul produce neurastenie, iar oboseala neurologică sugerează modificări ale lobului frontal. Această oboseală se manifestă ca o pierdere a motivației. 5 Pacienților le lipsește energie pentru a realiza chiar și aspecte minore ale vieții de zi cu zi, cum ar fi spălarea dinților. Citokinele pot induce, de asemenea, modificări cognitive subtile și depresie. 5

Ce simptome experimentează pacienții?

Soiuri de simptome tulburătoare debilitează pacienții cu cancer și contribuie la oboseala lor profundă. Aceste simptome includ stare de rău, simptome B (scădere în greutate, febră și transpirații nocturne), prurit, durere, depresie și pierderea poftei de mâncare. Aceste simptome pot fi anterioare diagnosticului de cancer sau pot fi primul vestitor al recăderii. Unele dintre aceste simptome pot fi, de asemenea, cauzate de intervenții terapeutice sau infecții, dar multe sunt intrinseci cancerului. Indiferent de cauza principală, citokinele contribuie crucial la multe dintre aceste simptome (Tabelul 1).

Factorii care contribuie la dereglarea citokinelor
Anemie Eritropoietina
IL-1
IL-6
TNF
Pierdere în greutate TNF
IL-1
IL-6
Interferon
Factorul inhibitor al leucemiei
Febră IL-1
IL-6
Interferon
TNF
Infecţie IL-1
IL-6
IL-10
Interferon
Depresie Interferon

Febră

Pacienții cu cancer au adesea febră de grad scăzut care îi slăbește. Febra poate fi cauzată de infecție sau de o etiologie neinfecțioasă legată de cancer. Cauzele infecțioase și neinfecțioase ale febrei pot fi mediate de citokine: interleukină (IL) -1, factor de necroză tumorală (TNF), IL-2, IL-6, IL-12, interferon și altele.

În condiții normale, elementele hematopoietice și ale sistemului imunitar nu produc multe dintre citokinele cunoscute la niveluri foarte scăzute. Cu toate acestea, celulele canceroase pot produce niveluri ridicate de citokine, cum ar fi IL-1 sau IL-6. Aceste citokine acționează apoi ca factori de creștere autocrină care stimulează creșterea tumorilor și acționează asupra sistemului imunitar (celule T și celule stromale) pentru a induce producerea altor citokine. 6-20 Este una dintre axiomele cercetării citokinelor că practic fiecare citokină induce multe alte citokine și un efect de „bulgăre de zăpadă” apare odată ce aceste căi sunt dereglate. Mai mult, în tulburări precum leucemia mielogenă cronică, nu numai că IL-1 este crescut pe măsură ce boala evoluează, dar nivelul antagonistului endogen la IL-1, antagonist al receptorului IL-1 (IL-1RA) este scăzut. 8

Interesant este faptul că pacienții cu limfom au niveluri ridicate de IL-6 și IL-10. Nivelurile serice ale IL-6 se corelează cu prezența simptomelor B și IL-10, iar atât IL-6, cât și IL-10 s-au dovedit a fi factori de prognostic în limfoamele de grad scăzut, boala Hodgkin și leucemia limfocitară cronică. 6, 7, 12, 14, 16, 17, 23 Într-adevăr, analizele noastre multivariate indică faptul că IL-6 este cel mai important factor de prognostic independent pentru prezicerea ratei complete de remisie și a supraviețuirii fără boală a pacienților cu limfom difuz cu celule mari. 12 niveluri de IL-6 sunt, de asemenea, crescute în carcinomul cu celule renale. 13 Acestea sunt un factor de prognostic pentru această boală, iar IL-6 servește ca factor de creștere autocrină pentru liniile celulare de carcinom renal.

Cachexia

Efectul agentului Studii clinice ale cașexiei
sIL-1R Antagonizează IL-1 Gata
sTNF-R Antagoniștii TNF Gata
IL-1RA Antagonizează IL-1 Gata
Inhibitor ICE Previne producția activă de IL-1 Gata
Talidomida Inhibă TNF-α Un studiu controlat a arătat creșterea în greutate la pacienții cu SIDA
Pentoxifilina Inhibă TNF-α Studiul pilot care a promis un studiu controlat nu a arătat niciun efect
Acetat de megestrol Inhibă TNF-α Un studiu pilot a arătat creșterea în greutate la pacienții cu cancer gastric
Acid eicosapentaenoic Atenuează acțiunea factorilor catabolici Contracarează pierderea în greutate la pacienții cu cancer pancreatic
Ibuprofen Inhibarea ciclooxigenazei Reduce cheltuielile de energie de odihnă de către pacienții cu cancer pancreatic
  • IL: interleukină; sIL: interleukină solubilă; TNF: factor de necroză tumorală; sTNF: factor de necroză tumorală solubilă; ICE: IL - 1 - enzimă de conversie.
  • * Rezumat din Referințele 24-31 .

Există inhibitori pentru multe dintre aceste molecule, ceea ce sugerează potențialul terapeutic al utilizării acestor antagoniști pentru combaterea cașexiei. De exemplu, inhibitorii IL-1 includ IL-1RA, inhibitori ai enzimei de conversie IL-1 (ICE) (ICE fiind esențial pentru activarea IL-1) și un receptor solubil IL-1. Există, de asemenea, un receptor TNF solubil care antagonizează acțiunile TNF. Megaza poate inhiba producția de TNF IL-1 și IL-6 și poate ajuta pacienții să crească în greutate. Alte molecule pot avea, de asemenea, efecte salutare. Acizii grași polinesaturați atenuează acțiunea factorilor catabolici (Tabelul 2). Au fost efectuate studii pilot cu unele dintre aceste molecule la pacienții cu cancer. Descoperirile nascente din acest domeniu sugerează că aceste molecule merită o explorare suplimentară.

Anemie

Anemia contribuie crucial la oboseala legată de cancer. Pacienții cu cancer au adesea hemoglobină variind de la 8 la 10 g/dL. Aceste niveluri sunt semnificativ mai mici decât hemoglobina normală, care este de 12-14 g/dL pentru o femeie și de 14-16 g/dL pentru un bărbat. Deși este o practică obișnuită să rețină pacienții cu transfuzie, cu excepția cazului în care hemoglobina scade la mai puțin de 8 g/dL, mulți pacienți prezintă oboseală semnificativă la niveluri de hemoglobină cuprinse între 8 și 10 g/dL. Rinichiul este principalul loc de producție a eritropoietinei, un factor de creștere a eritrocitelor. Nu este surprinzător că s-a constatat că această moleculă ameliorează anemia și oboseala la pacienții cu insuficiență renală. 32-34

Mulți pacienți cu cancer au niveluri mai ridicate decât normale de eritropoietină. Cu toate acestea, nivelurile nu sunt atât de ridicate pe cât ar trebui, având în vedere gradul de anemie. 34 Acest răspuns de eritropoietină endogenă tocită probabil explică capacitatea eritropoietinei administrate exogen de a îmbunătăți anemia și calitatea vieții pentru unii pacienți cu cancer. Alte citokine pot, de asemenea, să suprime producția de celule roșii din sânge: IL-1, IL-6 și TNF (Tabelul 3). În plus, pacienții cu cancer pot avea un deficit funcțional de fier, chiar și atunci când nivelul lor de fier pare normal. În cele din urmă, supresia măduvei osoase indusă de chimioterapie, infiltrarea măduvei osoase prin cancer și sângerarea pot contribui la anemie.

Factor Intervenție posibilă * * Cea mai importantă intervenție rămâne tratamentul procesului de bază.
Răspunsul eritropoietinei endogen bont Administrarea de eritropoietină
Citokinele au indus supresia eritropoiezei Inhibitori ai citokinelor
IL-1
IL-6
TNF-a
Deficiență funcțională de fier Înlocuirea fierului (de preferință intravenos)
Suprimarea măduvei osoase indusă de chimioterapie Eritropoietină Transfuzie de globule roșii
Infiltrarea măduvei osoase prin cancer Eritropoietină Transfuzie de globule roșii
Sângerare Eritropoietină Transfuzie de globule roșii
  • IL: interleukină; TNF: factor de necroză tumorală.
  • * Cea mai importantă intervenție rămâne tratamentul procesului de bază.

CONCLUZII

Citokinele endogene sunt produse aberant în multe tipuri de cancer și servesc ca factori de creștere autocrină. De asemenea, reflectă sau perturbă răspunsul imun la tumoră. Prin urmare, dereglarea citokinelor este probabil să participe la dezvoltarea sau evoluția procesului malign. În plus, citokinele au efecte pleiotrope asupra mai multor sisteme de organe și pot fi responsabile pentru multe dintre componentele oboselii la pacienții cu cancer. De exemplu, multe citokine sunt mediatori flogistici. Nivelurile crescute ale acestor citokine (IL-1, IL-6 și TNF) pot fi responsabile pentru prezența simptomelor B (febră, udare, transpirații nocturne și pierderea în greutate). Diateza irositoare care afectează pacienții cu cancer a fost atribuită citokinelor care perturbă bucla homeostatică a controlului greutății corporale. Într-adevăr, IL-1, IL-6, TNF și membrii familiei lor pot imita leptina și, prin urmare, pot viza neuropeptidele hipotalamice care reglează consumul de alimente și consumul de energie. Anemia este, de asemenea, un factor critic care contribuie la oboseală la pacienții cu cancer și poate fi mediată de o relativă tocire a răspunsului eritropoietinei, precum și de prezența citokinelor proteane care acționează ca supresori de celule roșii din sânge.

În concluzie, se înțelege foarte puțin rolul citokinelor în oboseala legată de cancer. Aceste cunoștințe au potențial de utilizare clinică. Este posibil ca oboseala la pacienții cu cancer să poată fi ameliorată de receptori solubili, antagoniști ai receptorilor sau alți inhibitori ai citokinelor. Deoarece citokinele determină, de asemenea, creșterea celulelor canceroase și perturbă imunosupravegherea, antagoniștii citokinelor pot avea, de asemenea, efecte antitumorale.