1 Primul Departament de Medicină, Universitatea de Medicină Paracelsus, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Salzburg, Austria

obezitatea

2 unitate de cercetare a obezității, Universitatea de Medicină Paracelsus, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Salzburg, Austria

3 Departamentul de Pediatrie, Universitatea de Medicină Paracelsus, Müllner Hauptstrasse 48, 5020 Salzburg, Austria

Abstract

1. Introducere

În afară de excesul de calorii, s-a demonstrat că perturbațiile fierului și ale homeostaziei Cu (Cp) contribuie la patogeneza NAFLD, deși investigațiile au fost efectuate în principal la adulți. Această revizuire rezumă datele disponibile din studiile pediatrice. În plus, datele din studiile la adulți sunt rezumate în care relevanța clinică poate fi extrapolată la obezitatea pediatrică și NAFLD.

2. Fiziologia fierului

Fierul este necesar în principal pentru biosinteza hemului în eritropoieză [6]. Aproximativ 1-2 mg de fier sunt absorbiți zilnic din duoden [7], în timp ce majoritatea se obțin prin reutilizarea eritrocitelor senescente.

Fierul din dietă este absorbit prin intermediul transportorului metalic divalent 1 (DMT1) ca Fe 2+ în duodenul proximal [8]; ulterior transportul fierului prin membrana basolaterală este realizat de feroportină (FPN) [9]. Deși hemul constituie o sursă importantă de fier din dietă și furnizează, de asemenea, fier pentru cerințele de fier celular prin reutilizare, mecanismul de absorbție a hemului enteral nu a fost încă identificat [10]. Înainte de a pătrunde în fluxul sanguin încărcat pe transferină [11], fierul suferă o oxidare în forma ferică (Fe 3+) de către hephaestina feroxidază cu membrană dependentă de Cu [12].

Celulele facilitează în general absorbția fierului prin receptorul transferinei (TfR1) în funcție de cererea intracelulară de fier [13] și exportă fierul prin FPN. Excesul de fier este depozitat în principal în hepatocite sau macrofage sub formă de feritină [14].

Homeostazia sistemică a fierului este menținută într-un mecanism de feedback negativ asemănător hormonului de către hormonul peptidic 25-aminoacid hepcidin (proteină bactericidă hepatică) [15]. Hepcidina își exercită funcțiile de reglare asupra homeostaziei fierului prin legarea la FPN, ducând astfel la fosforilarea, degradarea și, prin urmare, blocarea exportului de fier celular care induce o scădere a fierului seric [16]. În afară de ficat, hepcidina este produsă de țesutul adipos (AT), macrofage și celulele insulelor pancreatice [17, 18]. Expresia hepcidinei este stimulată de fier, hipoxie și citokine sau adipokine proinflamatorii [19], cum ar fi interleukina 6 (IL-6) și, de asemenea, leptina [20, 21]. Deficitul de hepcidină duce la absorbția neinhibată a fierului și este mecanismul fiziopatologic care stă la baza hemocromatozei ereditare [22]. Dimpotrivă, expresia hepcidinei este îmbunătățită în condiții inflamatorii care conduc la retenția de fier în macrofage și scăderea absorbției de fier din enterocite, după cum se observă în anemia bolilor cronice [23].

3. Starea de fier la copiii obezi

În ceea ce privește aportul de fier din dietă, nu s-a găsit nicio diferență între copiii obezi și cei neobezi [24, 25]. Cu toate acestea, prevalența deficitului de fier a fost mai mare la copiii obezi comparativ cu subiecții cu greutate normală din țările industrializate [26, 27]. Atât concentrațiile serice de fier, cât și depozitele de fier, după cum se indică prin concentrațiile serice de feritină, prezintă o corelație negativă cu IMC [28, 29]. La fel, deficitul de fier a crescut odată cu procentul de grăsime corporală și de grăsime viscerală la preadolescenți [25]. Prevalența deficitului de fier este similară la bărbații și femelele obeze pubertale [28]. Acest lucru este în contrast cu copiii cu greutate normală, în care deficiența de fier este mai răspândită la fete decât la băieți [30].

În plus față de prevalența mai mare a deficitului de fier la adolescenții obezi, suplimentarea cu fier este mai puțin eficientă la copiii supraponderali din cauza absorbției scăzute a fierului duodenal în comparație cu colegii cu greutate normală, ceea ce poate fi explicat și prin creșterea hepcidinei circulante [31]. Pe această linie, reducerea greutății duce la o scădere a nivelului de hepcidină și leptină și în continuare la o creștere a absorbției fierului și la o îmbunătățire a stării fierului, oferind astfel dovezi indirecte că inflamația asociată cu obezitatea stă la baza absorbției insuficiente a fierului duodenal [32, 33].

4. Mecanisme care stau la baza deficitului de fier în obezitatea juvenilă

Un studiu realizat de Aeberly a arătat că nu apare nicio diferență nici în aportul de fier nutrițional, nici în biodisponibilitatea fierului din dietă între copiii obezi și cei neobezi [34]. Cu toate acestea, la subiecții supraponderali s-a observat în mod constant o absorbție mai mică a fierului [35]. Aceste descoperiri sugerează că absorbția diminuată a fierului prin enterocite poate fi privită ca fiind principala cauză a dereglării fierului în obezitate.

Hepcidina este regulatorul cheie al metabolismului fierului și, prin urmare, a fost investigată la obezitatea adolescenților. Deficitul de fier la copiii supraponderali este asociat cu concentrații crescute de hepcidină serică [34]. Mai multe studii au descoperit concentrații semnificativ mai mari de hepcidină la copiii supraponderali în comparație cu copiii cu greutate normală [34, 36]. Acest lucru poate fi cauzat de inflamația legată de obezitate, deoarece citokinele proinflamatorii sporesc expresia hepcidinei [37] și sunt crescute la copiii obezi [34].

Pierderea în greutate la copiii obezi duce la scăderea nivelului seric al hepcidinei, împreună cu îmbunătățirea absorbției fierului [32]. Deși, în termeni cantitativi, hepcidina este derivată în principal din ficat, AT a subiecților morbi obezi, anemici, cu deficit de fier produce hepcidină, spre deosebire de AT a subiecților slabi [17]. Prin urmare, hepcidina produsă în AT obeză poate avea un impact direct asupra homeostaziei fierului. Cu toate acestea, un studiu recent arată că hepcidina exprimată în AT poate să nu fie secretată și, prin urmare, să nu aibă niciun efect asupra homeostaziei sistemice a fierului [38]. Totuși, citokinele derivate din AT, cum ar fi IL-6 și IL-1, funcționează ca inducători puternici ai expresiei hepcidinei în ficat, de asemenea, în obezitate, contribuind astfel la concentrații crescute de hepcidină serică proporționale cu inflamația AT [39]. Înțelegerea actuală a mecanismelor care stau la baza deficitului de fier în obezitate este rezumată în Figura 1.


5. Fier și NAFLD pediatric

În plus, în timp ce steatoza simplă se caracterizează prin interacțiunea dintre acumularea excesivă de acizi grași liberi și rezistența la insulină hepatică, progresia către NASH a fost legată de stresul oxidativ și de o stare proinflamatorie cu adipokină dezechilibrată, niveluri de citokine și răspuns imun mediat de endotoxină, printre alți factori [49]. În special, s-a sugerat că stresul oxidativ joacă un rol central pentru sechelele care duc la NASH. Studiile efectuate atât pe ficatul uman, cât și pe un model animal de NASH au demonstrat că expresia crescută a citocromului P450 (CYP 2E1) și a speciilor reactive de oxigen (ROS) sunt legate de nivelurile FFA, precum și de disfuncțiile mitocondriale [50]. Întreruperile proceselor de detoxifiere a metalelor localizate în ficat sunt legate în mod plauzibil de dezvoltarea NAFLD prin stres oxidativ [51, 52].

La adulți, mai multe studii au demonstrat că hiperferritinemia și/sau depunerea de fier în biopsiile hepatice au fost legate de stadiile mai progresate ale NAFLD, rezistența la insulină și că poate fi chiar legată de dezvoltarea carcinomului hepatocelular în NASH [53, 54], mortalitatea a pacienților aflați pe lista de așteptare a transplantului și a avut, de asemenea, un impact asupra mortalității după transplant [55, 56]. Astfel, corpul predominant de dovezi sugerează că excesul de fier este un factor care contribuie la progresia steatozei către NASH, ciroză hepatică la adulți, dar aceste aspecte nu au fost examinate suficient în cohorte pediatrice. Cursul natural, rezultatul pe termen lung și debutul acestor modificări fiziopatologice la copii și adolescenți rămân a fi studiate în detaliu, pentru a face lumină asupra rolului fierului în tranziția adolescenților la NAFLD la adulți.

6. NAFLD din cupru și copii

Astfel, întrucât ceruloplasminul cu feroxidază dependentă de Cu facilitează eliberarea fierului din celulele hepatice [77], concentrațiile scăzute pot duce la retenția de fier și pot crește astfel stresul oxidativ [71]. Spre deosebire de aceste date referitoare la adulți, markerii stării fierului erau aparent normali într-o cohortă NAFLD pediatrică, în timp ce nivelurile de Cp păreau dezorganizate. Discrepanța dintre adulți și aceste date pediatrice a fost sugerată a fi explicată printr-o activitate crescută de feroxidază în prezența Cp mai scăzută la copii în comparație cu adulții [71]. Cu toate acestea, având în vedere lipsa studiilor pediatrice care se concentrează pe legătura dintre NAFLD și modificările nivelurilor serice de Cu, vor fi necesare investigații pe termen lung ale cohortelor NAFLD pediatrice cu urmărire la maturitate pentru a clarifica contribuția Cu și a ceruloplasminei în NAFLD.

7. Rezumat

Modificări distincte ale homeostaziei de fier și Cu se observă la obezitatea pediatrică și la NAFLD. Copiii obezi fără NAFLD sunt predispuși în principal la apariția deficitului de fier, care este legat de inflamația AT viscerală și, prin urmare, de absorbția fierului afectată. Creșterea necesităților de fier datorită creșterii fizice duce probabil la manifestarea deficitului de fier sau chiar a anemiei. La subiecții NAFLD, depunerea hepatică a fierului a fost raportată într-un mod similar cu DIOS pentru adulți. Deoarece datele disponibile sugerează, de asemenea, că Cu și ceruloplasminul pot fi, de asemenea, implicate în patogeneza NAFLD, va fi o agendă importantă de cercetare pentru a elucida detaliile interacțiunii fierului și Cu cu stresul oxidativ, rezistența la insulină și deteriorarea histologică în studiile longitudinale.

Conflict de interese

Niciunul dintre autori nu are de declarat vreun potențial conflict financiar de interese.

Mulțumiri

Elmar Aigner este susținut de Fondul de cercetare PMU (E-13/17/086-AIG). Daniel Weghuber și Katharina Paulmichl ar dori să recunoască sprijinul acordat de o finanțare din partea Comisiei Europene (Contractul FP7 279153, Beta-JUDO).

Referințe