Abstract

Obiectiv:

Pentru a evalua prevalența βReceptor 3-adrenergic (ADRB3) Polimorfismul Trp64Arg și relația sa cu sindromul metabolic la obezitatea severă.

sindromul

Proiecta:

Studiu ambulatoriu transversal.

Pacienți și metode:

La 265 (100 de bărbați) subiecți nediabetici cu obezitate severă și la 78 (25 de bărbați) voluntari sănătoși, ADN-ul genomic a fost izolat din leucocite periferice. La pacienții obezi, au fost măsurate concentrațiile plasmatice de leptină, lipide, glucoză și insulină, indicele de evaluare a modelului de homeostază și tensiunea arterială. Mutația Trp64Arg a fost identificată cu metoda TaqMan în timp real.

Rezultate:

Nici distribuția genotipului, nici frecvența alelelor nu au diferit între cele două grupuri. Prevalența sindromului metabolic a fost de 59% la subiecții obezi și a fost mai mare la bărbați decât la femei (65 vs 55%: P= 0,03). Indicele de masă corporală (IMC) a fost legat de vârsta terțelorβ= 0,08; P

Introducere

Supraalimentarea și inactivitatea fizică, combinate cu predispoziția genetică, sunt principalele cauze ale obezității la om. Eforturile de identificare a genelor obezității s-au concentrat în mod tradițional asupra țesuturilor adipoase albe și maronii (Arner, 2000), care joacă un rol crucial în reglarea stocării energiei și a mobilizării combustibilului la mamifere. ADRB3 gena este implicată în reglarea termogenezei și lipolizei (Arch și Kaumann, 1993). De fapt, stimularea sa prin β-agoniștii adrenergici activează adenilat ciclaza, care, la rândul său, mărește concentrațiile intracelulare de AMP ciclic, determinând astfel creșterea lipolizei în țesutul adipos alb și producția de căldură în țesutul adipos maro (Zaagsma și Nahorski, 1990; Lofontan și Berlan, 1993; Katzmarzyk și colab., 1999).

În oameni ADRB3 este foarte exprimat în grăsime viscerală (Krief și colab., 1993) și este responsabil pentru creșterea lipolizei și livrarea de acid gras gratuit în vena portă (Lönnqvist și colab., 1995). O mutație în codonul 64 din ADRB3 duce la înlocuirea triptofanului cu arginină (Trp64Arg), care se află în prima buclă intracelulară a ADRB3, și ar putea afecta legarea la noradrenalină și cuplarea la proteinele G din celulele adipoase (Walston și colab., 1995). Prin urmare, mutația Trp64Arg pare să afecteze cel puțin unele dintre funcțiile receptorului in vivo (Candelore și colab., 1996; Pietri-Rouxel și colab., 1997; Snitker și Odeleye, 1997) și in vitro (Hoffstedt și colab., 1999), care ar explica creșterea lipolizei în țesutul adipos alb (Katzmarzyk și colab., 1999).

Varianta Arg64 a ADRB3 gena a fost asociată cu un debut mai timpuriu al diabetului zaharat de tip II și cu un răspuns scăzut al insulinei la glucoză (Walston și colab., 2000). Pancreasul este un loc major al ADRB3 expresia genelor și transfecția celulară cu Arg64 a fost asociată cu o scădere a secreției de insulină dependentă de glucoză (Perfetti și colab., 2001). ADRB3 prin urmare, gena este implicată în mai multe căi metabolice care ar putea fi direct sau indirect legate de echilibrul energetic și de reglarea greutății corporale. Cu toate acestea, asocierea dintre Trp64Arg ADRB3 polimorfismul și obezitatea sunt încă controversate, în special în populațiile caucaziene. Aproximativ jumătate din studii au identificat o asociere între mutație și masa excesivă de grăsime corporală (Kadowaki și colab., 1995; Walston și colab., 1995; Widen și colab., 1995; Yoshida și colab., 1995; Luke și colab., 1997), în timp ce cealaltă jumătate nu (Awata și Katayama, 1996; Gagnon și colab., 1996; Ueda și colab., 1997; Shiwaku și colab., 1998). S-a constatat că mutația Trp64Arg prezice o tendință mai mare de adipozitate abdominală și hipertensiune arterială odată cu înaintarea în vârstă la o populație mare de bărbați din sudul Italiei (Strazzullo și colab., 2001). Se pare că are un efect slab asupra indicelui de masă corporală real (IMC); într-adevăr, din metaanalize a apărut doar o diferență abia semnificativă statistic (Allison și colab., 1998; Fujisawa și colab., 1998; Kurokawa și colab., 2001). Aceste rezultate divergente pot fi, cel puțin parțial, datorate variațiilor de eșantionare a populației, diferențelor de etnie, sex, vârstă și gradului de exces de grăsime corporală.

Obezitatea morbidă (IMC> 40 kg/m 2), care crește la adulți și copii (Flegal și colab., 2002), are o componentă genetică puternică (Price și colab., 1990; Adams și colab., 1993). În consecință, pacienții pot reprezenta un eșantion bun în care să evalueze rolul ADRB3 polimorfisme în predispoziția obezității.

Dintre cele două studii care au căutat o legătură între ADRB3 Polimorfismul Trp64Arg și obezitatea severă, unul a identificat o asociere (Clement și colab., 1995), iar celălalt nu (Oksanen și colab., 1996). Mai mult, asocierea dintre sindromul metabolic (Grundy și colab., 2005) și ADRB3 polimorfismul nu a fost evaluat la subiecții cu obezitate severă.

Am investigat asocierea polimorfismului Trp64Arg cu fenotipurile legate de obezitate, în special, cu sindromul metabolic la o populație omogenă de subiecți cu obezitate severă (IMC> 40 kg/m 2) din sudul Italiei. Scopul nostru a fost să determinăm prevalența mutației Trp64Arg în obezitatea severă și să stabilim dacă această mutație este legată de sindromul metabolic.

Subiecte și metode

Subiecte

Populația studiată a fost formată din 265 (100 de bărbați, 165 de femei) subiecți nediabetici cu obezitate severă (obezitate de tip III) recrutați de la clinica de obezitate ambulatorie a Departamentului de Medicină Internă, Spitalul Universitar „Federico II” din Napoli. Toți subiecții aveau funcții normale ale ficatului, rinichilor și tiroidei și niciunul nu avea antecedente de consum excesiv de alcool. Niciun subiect nu lua medicamente antihipertensive sau substanțe despre care se știe că afectează rata metabolică bazală sau metabolismul glucozei sau lipidelor. Am evaluat frecvența ADRB3 Polimorfismul Trp64Arg la subiecții obezi și la 78 (25 de bărbați 53 de femei) voluntari sănătoși cu greutate normală recrutați din donatori de sânge care locuiau în aceeași zonă din sudul Italiei. Subiecții obezi și controalele și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză studiului, care a fost aprobat de Comitetul de etică al spitalului nostru universitar.

Măsurători antropometrice și metabolice

Greutatea și înălțimea au fost măsurate și IMC calculat ca greutate corporală (kg) împărțit la înălțimea pătrată (m 2). Presiunile sanguine sistolice și diastolice au fost măsurate după ce subiectul s-a odihnit timp de 5 minute în poziție așezată. După un post de 10 ore peste noapte, s-au colectat 20 ml de sânge și s-au centrifugat imediat la temperatura camerei. Glucoza plasmatică a fost măsurată prin metoda hexokinazei adaptată pentru un autoanalizator (Hitachi Modular, Tokyo, Japonia). Colesterolul total, trigliceridele și colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) au fost determinate prin metode enzimatice standard (Hitachi Modular). Colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) a fost calculat utilizând formula Friedewald (Friedewald și colab., 1972). Insulina serică a fost măsurată prin metoda chemiluminescenței (Immulight 2000; Medical System, Genova, Italia). Concentrațiile serice de leptină au fost măsurate în dublu exemplar la persoanele obeze și de control cu ​​o imunoanaliză a enzimei leptinei umane (Linco Research, St. Charles, MO, SUA). Rezistența la insulină a fost estimată conform metodei de evaluare a modelului homeostaziei (HOMA-IR) din concentrațiile de glucoză și insulină la jeun, conform formulei: insulină (mU/ml) × glucoză (mmol/l)/22,5 (Matthews și colab., 1985 )). Sindromul metabolic a fost diagnosticat luând în considerare combinația a trei din cinci factori de risc conform criteriilor AHA (Grundy și colab., 2005).

Genotipare

Statistici

Rezultate

Vârsta medie a subiecților obezi a fost de 32. 6 ± 11,6 ani și IMC-ul mediu a fost de 48,2 ± 7,5 kg/m 2 .

Tabelul 1 listează distribuțiile genotipului și frecvențele alelelor ADRB3 Polimorfismul Trp64Arg la pacienții obezi și martori. Nu au existat homozigoti. Nici distribuția genotipului, nici frecvența alelelor nu au diferit între subiecții obezi și martori sau între bărbați și femei. Frecvențele genotipului au fost în conformitate cu așteptările Hardy-Weinberg la obezi (P= 0,99) și controlP= 0,99) grupuri.

La analiza de regresie liniară multiplă, IMC a fost semnificativ legat de vârstă (β= 0,08; P Tabelul 2 Analiza de regresie liniară multiplă a asocierii dintre variabilele metabolice și ADRB3 genotipuri la pacienții obezi

Figura 1 prezintă rezultatele analizelor monovariate (panouri a - c) și multivariate (d) ale efectului interacțiunii gen - genotip asupra rezistenței la insulină și dislipidemiei aferente. Doar la pacienții cu genotipul Trp64Arg, nivelurile de insulină și trigliceride au fost semnificativ mai mari (P figura 1