Wenhan Zhang

un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii

Jennifer Chu

b Departamentul de Biochimie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6

Andrew M. Cyr

un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii

Han Yueh

un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii

Lauren E. Brown

un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii

Tony T. Wang

c Laborator de boli virale transmise prin vectori, Divizia de produse virale, Centrul de evaluare și cercetare biologică, Administrarea produselor alimentare și a medicamentelor, Silver Spring, MD 20903, SUA

Jerry Pelletier

b Departamentul de Biochimie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6

d Departamentul de Oncologie, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6

și Rosalind & Morris Goodman Cancer Research Center, Universitatea McGill, Montreal, Quebec, Canada, H3G 1Y6

John A. Porco, Jr.

un Departament de Chimie, Centrul pentru Descoperire Moleculară (BU-CMD), Universitatea din Boston, 590 Commonwealth Avenue, Boston, MA 02215, Statele Unite ale Americii

Manuscrisul a fost scris prin contribuțiile tuturor autorilor. Toți autorii au dat aprobarea versiunii finale a manuscrisului.

Departamentul de hematologie și oncologie, Centrul Medical Beth Israel Deaconess, Boston, MA 02215, SUA

Date asociate

Abstract

Rocaglații sunt o familie de produse naturale izolate din genul Aglaia care posedă un schelet ciclopenta [b] benzofuranic foarte substituit și inhibă sinteza proteinelor dependente de capac. Rocaglații sunt compuși atrăgători datorită potențialului lor de inhibare a întreținerii celulelor tumorale in vivo, vizând în mod specific factorul de inițiere eucariotică 4A (eIF4A) și interferând cu recrutarea ribozomilor la ARNm. În această lucrare, descriem o reacție retro-Nazarov interceptată care utilizează migrația tosil intramoleculară pentru a genera un cation oxialilil reactiv pe scheletul rocaglat. Prinderea cationului oxi-alil cu o gamă variată de nucleofili a fost utilizată pentru a genera peste cincizeci de noi derivați de amidino-rocaglat (ADR) și amino-rocaglat. Ulterior, acești derivați au fost evaluați pentru capacitatea lor de a inhiba sinteza proteinelor dependente de capac, unde s-a constatat că depășesc compușii anteriori de plumb, inclusiv hidroxamatul de rocaglat CR-1-31-B.

Abstract grafic

retro-nazarov

INTRODUCERE

Aglaia Lour. este un gen de plante angiosperme care conține peste 120 de specii. 1 În 1982, primul rocaglat a fost izolat din rădăcini uscate și tulpini de Aglaia elliptifolia Merr.; 2 de această dată, au fost descoperite peste treizeci de produse naturale din familia rocaglate, toate împărtășind o ciclopenta [b] benzofuran foarte substituită cu cinci stereocentri adiacenți. În ultimele câteva decenii, numeroase sinteze de rocaglate au fost raportate datorită structurilor lor interesante. 3, 4 Aceste produse naturale și derivați sintetici (Figura 1A) prezintă numeroase activități biologice interesante prin direcționarea aparatului de traducere eucariotă. 5, 6 De exemplu, congenerul silvestrol (1) s-a descoperit că inhibă complexul eIF4F prin interferența cu funcția de ADN helicază eIF4A a casetei DEAD. În plus, silvestrolul are activitate antitumorală într-o varietate de modele preclinice de cancer la murin, inclusiv tumori hematologice și solide. 8 Rocaglamidă (2), rocaglat de metil (3), și derivatul sintetic RHT (4) au prezentat, de asemenea, proprietăți anticancerigene și alte proprietăți biologice. 9

(A) Reprezentant Rocaglates activ biologic. (B) Diagrama de interacțiune pentru ARN-rocaglamidă eIF4A1-polipurină legată 2.

REZULTAT SI DISCUTIE

Descoperirea reacției interceptate Retro-Nazarov.

O abordare alternativă a Aglaroxinei C a condus la înlocuirea hidroxilului C8b.

Calea mecanistică propusă.

Mecanism propus pentru sinteza Amidino-Rocaglate

tabelul 1.

Sinteze de amidino-rocaglate a

Pentru a înțelege în continuare stereoselectivitatea reacției retro-Nazarov interceptate, am efectuat o analiză DFT 13 la nivelul 21 B3LYP/6-31G **, care a fost utilizat pe scară largă pentru studiile computaționale ale intermediarilor de cation oxialil. 22 Interesant este că modelul DFT al 13 (Schema 2B) prezintă o carbocație trigonală, piramidală la poziția C8b care se corelează bine cu prinderea cationului oxialilil 13 cu amidine de pe fața convexă.

Sinteze de Amidino-Rocaglates.

S-a constatat că reacția retro-Nazarov interceptată tolerează o gamă largă de parteneri de reacție amidină și guanidină (Tabelul 1). Rocaglații cu diferite substituții carbonilice s-au dovedit, de asemenea, funcționabili. În general, reacția retro-Nazarov interceptată a fost robustă și simplă din punct de vedere operațional; în general, 29 amidino-rocaglate au fost sintetizate cu randamente bune. O problemă generală a acestei reacții a fost găsită cu sărurile de amidină higroscopice care au introdus urme de apă care concurează cu nucleofilii de amidină pentru a permite ketorocaglatul 5a. Conținutul de apă al amidinelor variază de la loturi și furnizori, astfel încât nu am optimizat condițiile de reacție pentru fiecare substrat. Cu toate acestea, s-a constatat că uscarea azeotropică simplă a sărurilor de amidină folosind benzen îmbunătățește randamentul produsului (de ex. 9e de la 47% la 79%; 9g de la 29% la 94%). În plus, sa constatat că mai multe săruri de amidină au o solubilitate slabă în reacțiile care duc la recuperarea 6. În aceste cazuri, 25% mol de NaHMDS (1M în THF) a fost folosit ca navetă de protoni9e-g, 9m).

În plus, am constatat că heteroaril și aril amidinele cu diverse proprietăți electronice au furnizat aducturile dorite cu randamente rezonabile (75% pentru 9q; 55% pentru 9р; 93% pentru 9s; 84% pentru 9t; 62% pentru 9u; 72% pentru 9c). Mai mult, atât piperidinil protejat Boc, cât și N-morfolinil amidine au fost utilizate pentru a genera aducti 9c și 9w în randamente de 67%. De asemenea, am testat o varietate de derivați de rocaglat în reacțiile cu acetamidina. În acest scop, tosil-enol rocaglamidă 6z cedat 9z cu randament de 83% și tosil-enol RHT 6aa a dus la compus 9aa cu un randament de 79%. Spre bucuria noastră, am constatat că adăugarea de amidină ar putea tolera, de asemenea, cetona (9ab, 92%) și grupări funcționale aldehide pe scheletul rocaglat. Interesant este faptul că produsul aldehidic a suferit ulterior deshidratarea rezultând aldehida α, β-nesaturată 9y (nereprezentat). 10 În general, această metodă puternică de funcționalizare în stadiu târziu a permis accesul rapid la o colecție diversă de 29 de derivate amidino-rocaglate (ADR).

Sinteze de amino-rocaglate.