Abstract

Obiectiv:

Pentru a investiga fezabilitatea, siguranța și eficacitatea unei diete ketogenice (KD) pentru starea epileptică superrefractară (SRSE) la adulți.

Metode:

Am efectuat un studiu prospectiv multicentric la pacienți cu vârsta cuprinsă între 18 și 80 de ani cu SRSE tratați cu un algoritm de tratament KD. Măsura principală a rezultatului a fost producerea semnificativă a corpului de urină și cetonă serică ca biomarker al fezabilității. Măsurile secundare au inclus rezolvarea SRSE, eliminarea la externare, efecte secundare legate de KD și rezultate pe termen lung.

Rezultate:

Douăzeci și patru de adulți au fost examinați pentru participare la 5 centre medicale, iar 15 au fost înrolați și tratați cu un KD clasic prin tub de gastrostomie pentru SRSE. Vârsta mediană a fost de 47 de ani (interval interquartile [IQR] 30 de ani), iar 5 (33%) au fost bărbați. Numărul mediu de medicamente antiseoplazice utilizate înainte de KD a fost de 8 (IQR 7), iar durata mediană a SRSE înainte de inițierea KD a fost de 10 zile (IQR 7 zile). Întârzierile tratamentului KD au rezultat din utilizarea intravenoasă de propofol, ileus și îngrijirea inițială primită la un centru neparticipant. Toți pacienții au atins cetoza într-o mediană de 2 zile (IQR 1 zi) pe KD. Paisprezece pacienți au finalizat tratamentul KD, iar SRSE s-a rezolvat la 11 (79%; 73% din toți pacienții înrolați). Efectele secundare au inclus acidoză metabolică, hiperlipidemie, constipație, hipoglicemie, hiponatremie și scădere în greutate. Cinci pacienți (33%) au murit în cele din urmă.

Concluzii:

KD este fezabilă la adulții cu SRSE și poate fi sigură și eficientă. Siguranța și eficacitatea comparative trebuie stabilite cu studii randomizate controlate cu placebo.

Clasificarea probelor:

Acest studiu oferă dovezi de clasa IV că la adulții cu SRSE, o boală de eritem este eficientă în inducerea cetozei.

Starea epilepticus (SE) este a doua cea mai frecventă urgență neurologică la nivel mondial. 1 SE care continuă în ciuda medicamentelor antiseoplazice adecvate de primă și a doua linie este clasificat ca SE refractar (RSE). 1 Algoritmii curenți de tratament utilizează agenți anestezici intravenoși timp de ≥24 ore pentru a suprima RSE. Dacă RSE revine după retragerea anestezicelor, pacienții sunt diagnosticați cu SE superrefractară (SRSE). RSE și SRSE prezintă un risc ridicat de morbiditate, iar ratele de mortalitate raportate variază de la 23% la 57%. 2, - 4 Agenții anestezici pot contribui la rezultate clinice slabe5, iar determinarea managementului clinic optim al SRSE este esențială.

Dieta ketogenică (KD) este o dietă bogată în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați, care induce producția de cetone din organism prin metabolismul grăsimilor. 6 KD este eficientă în epilepsia rezistentă la medicamente atât la copii, cât și la adulți, iar studiile retrospective recente au ilustrat eficacitatea potențială a KD în tratarea SRSE. 7, - 9 KD sunt prezentate în rapoartele de caz și seriile de cazuri mici pentru a fi deosebit de eficiente în tratarea SRSE la pacienții cu sindrom de epilepsie refractară indusă de febră, 8 SE refractară cu debut nou și encefalită cu receptor anti-NMDA. 6, 10 În plus, KD se arată, de asemenea, că are proprietăți antiinflamatorii care pot opri SRSE. 11

Acest studiu examinează fezabilitatea, siguranța și eficacitatea implementării unui algoritm KD la adulții cu SRSE într-un cadru de îngrijire critică.

METODE

Design de studiu.

Acesta a fost un studiu prospectiv, deschis, cu un singur braț, cu întrebarea principală a cercetării dacă adulții cu SRSE pot ajunge la cetoza terapeutică folosind un algoritm de tratament standardizat (dovezi de clasa IV). Măsurile rezultatului secundar au inclus evenimente adverse și grave și răspunsul la tratament (dovezi de clasa IV).

Aprobări standard de protocol, înregistrări și consimțământuri ale pacienților.

Spitalul Johns Hopkins, Centrul Medical Johns Hopkins Bayview (Baltimore, MD), Clinica Mayo (Rochester, MN), Centrul Medical Queen (Honolulu, HI) și Spitalul Universitar Thomas Jefferson (Philadelphia, PA) au aprobat acest studiu.

Populația.

Pacienții consecutivi cu vârsta cuprinsă între 18 și 80 de ani diagnosticați cu SRSE (tratați cu comă indusă medical timp de> 24 de ore cu SE persistentă sau întoarcere după încercarea de a înțărca unul sau mai multe anestezice) din noiembrie 2014 până în februarie 2016 au fost selectați pentru eligibilitate (vezi figura pentru criterii de includere și excludere). Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient reprezentant autorizat legal.

multicentrică

ALT = alanină transaminază; AST = aspartat transaminazic; CBC = hemograma completă; CMP = panou metabolic complet; HCG = gonadotropină corionică umană; KD = dieta ketogenică; MAD = dieta Atkins modificată; MAP = presiunea arterială medie; SRSE = status epilepticus superrefractar * Pacienții au fost excluși pe baza unui raport prealabil al sindromului de perfuzie letală cu propofol la un pacient care a primit concomitent terapie KD pentru status epilepticus. 13

Tratament.

Un raport 4: 1 (grăsime: carbohidrați și grame de proteine) algoritmul de tratament KD este prezentat în figură .

Date clinice.

Datele colectate au inclus datele demografice ale pacienților, istoricul epilepsiei, etiologia SRSE, Glasgow Coma Scale (GCS) și scorurile modificate ale Rankin Scale (mRS), durata SRSE înainte de KD și medicamentele antiseoplazice utilizate înainte de KD. Datele video EEG continue și nivelurile de urină și cetonă serică au fost colectate la fiecare 12 ore după inițierea KD. Au fost înregistrate evenimente adverse și un comitet independent de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) a stabilit dacă evenimentele adverse grave neprevăzute au fost potențial legate de KD.

Variabile de rezultat.

Cetoza semnificativă (definită ca acetoacetat de urină ≥40 mg/dL și/sau β-hidroxibutirat seric ≥2 mmol/L) a fost principala măsură a rezultatului. Măsurile secundare de rezultat au inclus rezolvarea scorurilor SRSE, GCS și mRS la externare și dispunere. Măsurile de rezultat pe termen lung (6 luni) au inclus frecvența convulsiilor și continuarea terapiei KD (fie KD, fie dieta Atkins modificată [MAD]).

Statistici descriptive ale studiului.

Proporțiile au fost calculate pentru variabilele categorice, iar mediile, medianele și intervalele interquartile (IQR) au fost calculate pentru variabilele continue.

REZULTATE

Caracteristici clinice.

Douăzeci și patru de adulți au îndeplinit criteriile de includere. După aplicarea criteriilor de excludere, 15 pacienți au fost eligibili pentru a fi incluși în analiză. Pacienții au fost excluși deoarece SRSE s-a rezolvat înainte de consimțământ (3), pacienții au murit înainte de consimțământ (2), reprezentanții autorizați legal au refuzat participarea pacientului (2), pacientul a fost prizonier (1), iar pacientul a avut insuficiență hepatică (1). Vârsta medie a fost de 47 de ani (IQR 30 de ani); 5 participanți (33%) au fost bărbați; și 6 (40%) au avut antecedente de epilepsie (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristicile pacientului și managementul clinic

Etiologiile SRSE au inclus SE refractară cu debut nou (5; etiologie necunoscută în ciuda unor analize serologice și histopatologice extinse), hemoragie intracraniană (3), sindrom Lennox-Gastaut (2), leziune anoxico-ischemică (2), diagnostic prealabil al encefalitei cu recurență SE (1), glioblastom multiform (1) și traumatism cranian la distanță neaccidental (sindrom shaken-baby) cu epilepsie rezistentă la medicament (1). Durata mediană a SRSE a fost de 10 zile (IQR 6 zile), cu o mediană de 8 (IQR 7) medicamente antisepresive administrate înainte de KD. Întârzierea inițierii KD a rezultat din utilizarea propofolului intravenos (1), a ileusului (1) și a tratamentului SRSE inițial primit la un spital extern înainte de transferul la un centru participant (8). Patru pacienți (27%) primeau corticosteroizi în momentul inițierii KD, iar 5 (33%) au primit o altă formă de imunoterapie (5 cu plasmafereză, 1 și cu ciclofosfamidă) în timpul tratamentului cu KD.

Rezultate după inițierea KD.

Toți pacienții au atins cetoza într-o mediană de 2 zile (IQR 1 zi). Trei pacienți au postit și au avut cetoză în prima zi de KD, deoarece au primit un tub de alimentare în ziua precedentă. Anestezicele au fost înțărcate înainte de 72 de ore pe KD la 3 pacienți pe baza judecății clinice. Într-un caz (pacientul 7), familia a ales să retragă îngrijirea după inițierea KD, așa că a fost retrasă din studiu și a murit. La momentul luării deciziei de retragere a îngrijirii, pacientul ajunsese la cetoză, iar activitatea epileptiformă a fost suprimată cu anestezice generale (midazolam). Mioclonic SE a revenit după înțărcarea anestezicelor și a oprit KD. Unsprezece (79%) din 14 pacienți care au finalizat algoritmul de tratament KD au avut o rezoluție a SRSE într-o mediană de 5 zile (IQR 3 zile) după inițierea KD; 8 (57%) au avut rezoluția SRSE în decurs de o săptămână. Într-o analiză intenționată de tratat, SRSE s-a rezolvat în 73% (11 din 15) dintre toți participanții care au inițiat KD. Scorul GCS a fost echivalent cu valoarea inițială pre-SRSE la 9 pacienți (60%) în momentul externării. Evenimentele adverse au avut loc la 67% (10 din 15) dintre toți participanții (tabelul 2).

masa 2

Rezultatele fezabilității, siguranței și eficacității pacientului

Cinci pacienți au murit în cele din urmă, inclusiv pacientul căruia i s-a retras îngrijirea. Trei pacienți nu au avut rezoluția SRSE cu KD și au dezvoltat acidoză metabolică care nu s-a rezolvat cu supliment de bicarbonat, necesitând întreruperea KD înainte de deces. La un pacient (pacientul 10), SRSE s-a rezolvat cu KD și a fost transferat într-o unitate de reabilitare unde KD a fost oprit și SRSE a reapărut. SRSE s-a rezolvat după ce KD a fost repornit. Cu toate acestea, a avut un stop cardiac de activitate electrică fără impuls, a eșuat în eforturile de resuscitare și a murit. DSMB a considerat că este puțin probabil ca moartea să fie legată de KD, având în vedere durata scurtă a KD înainte de eveniment (29 de zile în total).

Odată ce au putut lua nutriție orală, 6 din 11 pacienți (55%) cu KD au trecut la MAD (tabelul 3). Patru (67%) au rămas pe MAD începând cu cea mai recentă monitorizare. Doi pacienți (33%) care nu aveau convulsii s-au diminuat de la MAD din cauza dificultății de aderență și au rămas fără convulsii după întreruperea dietei. Doi pacienți (18%) cu nutriție orală inadecvată au rămas cu un raport de 4: 1 KD prin sonda de alimentare. Din 8 pacienți la care au fost disponibile rezultate de urmărire pe 6 luni, 2 (25%) au fost fără crize, 2 (25%) cu antecedente de sindrom Lennox-Gastaut au avut o reducere> 50% a convulsiilor de la momentul inițial al SRSE și nu au mai existat spitalizări pentru SRSE (episoade anterioare multiple), 2 (25%) au avut crize în curs, 1 (12%) au avut o singură criză în timpul reducerii medicamentului antiseuziv și niciunul de atunci și 1 (12%) au dezvoltat crize psihogene nepileptice, dar convulsii epileptice definite.

Tabelul 3

Rezultate în spital și pe termen lung

DISCUŢIE

Raportăm rezultatele unui studiu prospectiv multicentric al fezabilității tratamentului SRSE cu KD la adulți. Toți pacienții au atins cetoza într-o mediană de 2 zile după inițierea KD, iar SRSE s-a oprit la 73% dintre pacienți, în decurs de o săptămână de la inițierea KD la majoritatea pacienților. KD a fost bine tolerat și fezabil în acest studiu clinic. La 6 luni, 67% dintre pacienți erau în viață și majoritatea și-au revenit la valoarea inițială funcțională premorbidă. Aceste descoperiri sunt promițătoare, având în vedere ratele de mortalitate raportate în SRSE de aproape 60%. 2, 3 Aceste rezultate sunt, de asemenea, comparabile cu o prezentare recentă a platformei I/II a 22 de pacienți tratați cu 547-SSE-201 (soluție de alopregnanolonă) în care SRSE a fost suprimată la 19 pacienți (77%) și 6 pacienți (27%) a murit în timpul procesului. 12 Bariere la inițierea KD au inclus utilizarea propofolului și a ileusului. Utilizarea corticosteroizilor nu a împiedicat pacienții să ajungă la cetoză. Acidoza metabolică a fost cel mai notabil efect advers legat de KD, care a apărut la 4 pacienți (27%) și a necesitat oprirea KD în 3. Acest lucru evidențiază importanța monitorizării vigilente și a suplimentării agresive cu bicarbonat. Alte reacții adverse legate de KD au inclus hipoglicemie, hiperlipidemie, constipație, hiponatremie și pierderea în greutate.

Acest studiu observațional oferă dovezi preliminare că inducerea cetozei cu KD la adulții cu SRSE este fezabilă, în ciuda regimurilor de tratament deja complexe. Sunt necesare studii randomizate, controlate cu placebo, pentru a determina dacă KD este sigură și eficientă în reducerea morbidității și mortalității la pacienții cu SRSE.

CONFIRMARE

Autorii recunosc pacienții care au participat la acest studiu, familiile lor și membrii DSMB și grupului de lucru pentru encefalită și status epilepticus Johns Hopkins.

GLOSAR

DSMBConsiliul de monitorizare a datelor și siguranței
GCSGlasgow Coma Scale
IQRgama interquartile
KDdieta cetogenica
NEBUNdieta Atkins modificată
D-naScala Rankin modificată
RSEstarea epileptică refractară
SEStatus epilepticus
SRSEstatus epilepticus superrefractar

CONTRIBUȚIILE AUTORULUI

FINANȚAREA STUDIULUI

Acest studiu a fost finanțat de un sprijin filantropic generos din partea Chris Garrod, Dawn Griffiths și Fundația Carson Harris.