Masood A. Shammas

Harvard (Dana Farber) Cancer Institute, Boston, Massachusetts, SUA

Abstract

Scopul revizuirii

Au existat dovezi în creștere că factorii stilului de viață pot afecta sănătatea și durata de viață a unei persoane, afectând lungimea telomerilor. Scopul acestei revizuiri a fost de a evidenția importanța telomerilor în sănătatea umană și a îmbătrânirii și de a rezuma posibilii factori de stil de viață care pot afecta sănătatea și longevitatea prin modificarea ratei de scurtare a telomerilor.

Descoperiri recente

Studii recente indică faptul că lungimea telomerilor, care poate fi afectată de diverși factori de stil de viață, poate afecta ritmul îmbătrânirii și debutul bolilor asociate vârstei.

rezumat

Lungimea telomerilor se scurtează odată cu vârsta. Scurtarea progresivă a telomerilor duce la senescență, apoptoză sau transformare oncogenă a celulelor somatice, afectând sănătatea și durata de viață a unui individ. Telomerii mai scurți au fost asociați cu o incidență crescută a bolilor și o supraviețuire slabă. Rata scurtării telomerilor poate fi crescută sau scăzută de factori specifici stilului de viață. O alegere mai bună a dietei și a activităților are un potențial mare de a reduce rata de scurtare a telomerilor sau cel puțin de a preveni uzura excesivă a telomerilor, ceea ce duce la apariția întârziată a bolilor asociate vârstei și la creșterea duratei de viață. Această revizuire evidențiază rolul telomerilor în îmbătrânire și descrie factorii de stil de viață care pot afecta telomerii, sănătatea umană și îmbătrânirea.

Introducere

Telomerii, structurile specifice ADN - proteine ​​găsite la ambele capete ale fiecărui cromozom, protejează genomul de degradarea nucleolitică, recombinarea inutilă, repararea și fuziunea intercromozomială. Prin urmare, telomerii joacă un rol vital în conservarea informațiilor din genomul nostru. Ca proces celular normal, o mică porțiune de ADN telomeric se pierde cu fiecare diviziune celulară. Când lungimea telomerilor atinge o limită critică, celula suferă senescență și/sau apoptoză. Prin urmare, lungimea telomerilor poate servi ca un ceas biologic pentru a determina durata de viață a unei celule și a unui organism. Anumiți agenți asociați cu stiluri de viață specifice pot accelera scurtarea telomerilor prin inducerea deteriorării ADN-ului în general sau mai specific la telomeri și, prin urmare, pot afecta sănătatea și durata de viață a unei persoane. În această recenzie subliniem factorii stilului de viață care pot afecta negativ sănătatea și durata de viață a unui individ prin accelerarea scurtării telomerilor și, de asemenea, pe cei care pot proteja potențial telomerii și sănătatea unei persoane.

Structura și funcția telomerilor

cancer

Cromozomii noștri se termină cu repetări ale secvenței ‘TTAGGG’ conservate. Aceste secvențe interacționează cu proteine ​​specifice și obțin o conformație în buclă care protejează ADN-ul cromozomial de degradare. Lungimea ADN-ului telomeric se scurtează cu fiecare diviziune celulară și când ajunge sub o limită critică, celula suferă senescență replicativă sau moarte celulară apoptotică. Lungimea ADN-ului telomeric determină durata de viață a unei celule în cultură.

(a) Lungimea telomerilor poate fi împiedicată de scurtare de către o enzimă telomerază. Telomeraza are o subunitate proteică (hTERT) și o subunitate ARN (hTR). Această enzimă este activă în linia germinativă și celulele stem și își menține lungimea telomerilor prin adăugarea de repetări „TTAGGG” la capetele cromozomilor. Prin urmare, telomerii nu se scurtează în aceste tipuri de celule. (b) Telomeraza este inactivă în celulele somatice normale. Prin urmare, aceste celule pierd telomerii în timp și atunci când lungimea telomerilor atinge sub o limită critică, celulele se simt sau mor. (c) În absența semnalelor adecvate pentru senescență sau moarte apoptotică, diviziunea celulară continuă duce la scurtarea severă a telomerilor și instabilitate genomică. Deși rare, dar celulele care supraviețuiesc acestei crize, activează un mecanism de întreținere a telomerilor (fie telomerază, fie ALT bazată pe recombinare omologă) și pot deveni oncogene. Prin urmare, majoritatea celulelor canceroase au telomeri foarte scurți, dar stabili. TA, uzura telomerilor; TL, lungimea telomerilor.

Scurtarea telomerilor, cancerul și îmbătrânirea

Telomerii se scurtează odată cu vârsta și rata de scurtare a telomerilor poate indica ritmul îmbătrânirii.

Lungimea telomerilor scade odată cu vârsta și poate prezice durata de viață

Celulele diploide normale pierd telomerii cu fiecare diviziune celulară și, prin urmare, au o durată de viață limitată în cultură. S-a raportat că țesuturile hepatice umane pierd 55 de perechi de baze de ADN telomeric pe an [6]. Rata de scurtare a telomerilor în celulele mucoasei gastrice care se înnoiesc rapid este de asemenea similară cu cea observată pentru țesutul hepatic. Expresia stathminului și EF-1a, biomarkerii pentru disfuncția telomerică și deteriorarea ADN-ului într-o celulă, crește odată cu vârsta și bolile legate de vârstă la om [7,8]. Lungimea telomerilor se corelează negativ cu vârsta, în timp ce expresia p16, care crește în celulele îmbătrânite, se corelează pozitiv cu vârsta [7,8].

Scurtarea accelerată a telomerilor în tulburările genetice de disceratoză congenitală este asociată cu apariția timpurie a mai multor tulburări asociate vârstei și durată de viață redusă. Activitatea telomerazei, capacitatea de a adăuga repetări telomerice la capetele cromozomului, este prezentă în linia germinativă, hematopoietică, stem și în alte celule care se înnoiesc rapid, dar extrem de scăzută sau absentă în majoritatea celulelor somatice normale. Inducția transgenică a unei gene telomerazice în celulele umane normale le extinde durata de viață [9]. Cawthon și colab. [10] au arătat că indivizii cu telomeri mai scurți au avut o supraviețuire semnificativ slabă din cauza ratei mai mari de mortalitate cauzată de boli cardiace și infecțioase. Scurtarea progresivă a telomerilor duce la senescență, moarte celulară apoptotică sau transformare oncogenă a celulelor somatice în diferite țesuturi. Lungimea telomerilor, care poate fi afectată de diverși factori de stil de viață, poate determina starea generală de sănătate, durata de viață și rata la care îmbătrânesc un individ [11 •].

Scurtarea accelerată a telomerilor poate crește ritmul îmbătrânirii

Ca proces celular normal, lungimea telomerilor scade odată cu vârsta [12,13]. Lungimea telomerilor la om pare să scadă cu o rată de 24,8-27,7 perechi de baze pe an [12,13]. Lungimea telomerilor, mai mică decât lungimea medie a telomerilor pentru o anumită grupă de vârstă, a fost asociată cu o incidență crescută a bolilor legate de vârstă și/sau cu o durată de viață scăzută la om [10,14,15]. Lungimea telomerilor este afectată de o combinație de factori, inclusiv vârsta donatorului [16], genetica, machiajul epigenetic și mediul [17-20], statutul social și economic [21,22], exercițiul [21], greutatea corporală [12, 23] și fumatul [12,24]. Genul nu pare să aibă niciun efect semnificativ asupra ratei pierderii telomerilor [13]. Când lungimea telomerilor ajunge sub o limită critică, celulele suferă senescență și/sau apoptoză [25,26].

Mai multe studii indică faptul că telomerii mai scurți sunt un factor de risc pentru cancer. Persoanele cu telomeri mai scurți par să aibă un risc mai mare pentru apariția cancerelor pulmonare, ale vezicii urinare, ale celulelor renale, gastrointestinale și ale capului și gâtului [32,33]. Anumiți indivizi pot fi, de asemenea, născuți cu telomeri mai scurți sau pot avea o tulburare genetică care duce la telomeri mai scurți. Astfel de indivizi prezintă un risc mai mare de a dezvolta boală coronariană prematură [13,28] și îmbătrânire prematură. Deficiența genei ARN telomerazei într-o tulburare genetică, discheratoza congenită duce la telomeri mai scurți și este asociată cu îngrășare prematură, predispoziție la cancer, vulnerabilitate la infecții, insuficiență progresivă a măduvei osoase și deces prematur la adulți [47].

Impactul fumatului și obezității asupra telomerilor și a îmbătrânirii

Fumatul și obezitatea par să aibă un efect negativ asupra telomerilor și a îmbătrânirii.

Fumatul poate accelera procesul de scurtare și îmbătrânire a telomerilor

Scurtarea excesivă a telomerilor poate duce, de asemenea, la instabilitate genomică [35,36] și tumorigeneză [36,37]. În mod consecvent, telomerii din majoritatea celulelor canceroase sunt mai scurți față de celulele normale. Fumatul este asociat cu scurtarea accelerată a telomerilor [8]. Se arată că dozarea fumatului țigară se corelează negativ cu lungimea telomerilor [8]. O creștere dependentă de doză a scurtării telomerilor a fost observată în celulele sanguine ale fumătorilor de tutun [33,48]. Un studiu efectuat pe globule albe ale femeilor indică faptul că ADN-ul telomeric se pierde la o rată medie de „25, 7–27,7 perechi de baze” pe an și cu fumatul zilnic al fiecărui pachet de țigări, se pierd „5 perechi de baze” suplimentare [12]. Prin urmare, uzarea telomerilor cauzată de fumatul unui pachet de țigări pe zi pentru o perioadă de 40 de ani este echivalentă cu 7,4 ani de viață [12]. Babizhayev și colab. [11 •] au propus ca lungimea telomerilor să poată servi drept biomarker pentru evaluarea daunelor oxidative cauzate de fumat și poate, de asemenea, să prezică rata la care îmbătrânește un individ. Autorii propun, de asemenea, că daunele oxidative care duc la scurtarea telomerilor pot fi prevenite prin terapia antioxidantă [11 •]. Pe scurt, fumatul crește stresul oxidativ, accelerează scurtarea telomerilor și poate crește ritmul procesului de îmbătrânire.

Obezitatea este asociată cu scurtarea excesivă a telomerilor

Impactul mediului, natura muncii și stresul asupra telomerilor și îmbătrânirii

Mediul, natura profesiei și stresul pot afecta, de asemenea, rata de scurtare a telomerilor și starea de sănătate.

Expunerea la agenți dăunători și natura profesiei poate afecta scurtarea telomerilor

Stresul crește ritmul de scurtare și îmbătrânire a telomerilor

Stresul este asociat cu eliberarea hormonilor glucocorticoizi de către glanda suprarenală. S-a demonstrat că acești hormoni reduc nivelurile de proteine ​​antioxidante [53] și, prin urmare, pot provoca daune oxidative crescute ADN-ului [54] și scurtarea accelerată a telomerilor [55]. În mod consecvent, femeile, expuse la stres în viața lor de zi cu zi, au avut dovezi ale creșterii presiunii oxidative, reducerii activității telomerazei și telomerilor mai scurți în celulele mononucleare din sângele periferic, comparativ cu femeile din grupul de control [56]. Foarte important, diferența de lungime a telomerilor la aceste două grupuri de femei a fost echivalentă cu 10 ani de viață, indicând faptul că femeile aflate sub stres erau expuse riscului de apariție precoce a problemelor de sănătate legate de vârstă. Deoarece lungimea telomerilor poate indica vârsta biologică a unei persoane, stresul ar afecta negativ sănătatea și longevitatea.

Impactul dietei, restricția dietetică și exercițiile fizice asupra telomerilor și a îmbătrânirii

Ceea ce mâncăm și cât mâncăm poate afecta în mod semnificativ telomerii, sănătatea și longevitatea noastră.

Impactul fibrelor, grăsimilor și proteinelor asupra telomerilor

Cassidy și colab. [57 ••] a studiat asocierea lungimii telomerilor leucocitari cu diverși factori de stil de viață la un grup relativ mare de femei. Lungimea telomerilor s-a corelat pozitiv cu aportul alimentar de fibre și asociat negativ cu circumferința taliei și aportul alimentar de acizi grași polinesaturați, în special acidul linoleic. Reducerea aportului de proteine ​​din alimente pare, de asemenea, să crească longevitatea. Reducerea conținutului de proteine ​​din alimente cu 40%, a dus la o creștere cu 15% a duratei de viață a șobolanilor. Șobolanii supuși unei diete cu restricții proteice la începutul vieții au prezentat o suprimare a poftei de mâncare pe termen lung, o rată de creștere redusă și o durată de viață crescută [58,59], iar durata de viață crescută la astfel de animale a fost asociată cu telomeri semnificativ mai lungi în rinichi [58]. În mod consecvent, cea mai mare speranță de viață a japonezilor este asociată cu un aport scăzut de proteine ​​și carbohidrați în dietă. Sursa de proteine ​​pare, de asemenea, un factor important, deoarece înlocuirea cazeinei cu proteina din soia la șobolani, este asociată cu o incidență întârziată a nefropatiilor cronice și o durată de viață crescută.

Aportul alimentar de antioxidanți reduce rata de scurtare a telomerilor

Un studiu realizat de Farzaneh-Far și colab. [60] indică faptul că o dietă care conține acizi grași antioxidanți omega-3 este asociată cu o rată redusă de scurtare a telomerilor, în timp ce lipsa acestor antioxidanți se corelează cu o rată crescută de uzură a telomerilor la participanții la studiu. Autorii au urmat nivelurile de acizi grași omega-3 în sânge și lungimea telomerilor la acești indivizi pe o perioadă de 5 ani și au găsit o corelație inversă, indicând faptul că antioxidanții reduc rata de scurtare a telomerilor. În mod similar, femeile care au consumat o dietă lipsită de antioxidanți au avut telomeri mai scurți și un risc moderat de dezvoltare a cancerului de sân, în timp ce consumul unei diete bogate în antioxidanți precum vitamina E, vitamina C și beta-caroten a fost asociat cu telomeri mai lungi și risc mai mic de cancer mamar [61]. Antioxidanții pot proteja potențial ADN-ul telomeric de daunele oxidative cauzate de agenții de deteriorare a ADN-ului extrinsec și intrinsec.

Restricția alimentară reduce ritmul îmbătrânirii

Restricția alimentară sau consumul mai puțin au un impact extrem de pozitiv asupra sănătății și longevității. Reducerea aportului de alimente la animale duce la reducerea ratei de creștere [58,59], reducerea sarcinii oxidative și reducerea daunelor ADN-ului [59] și, prin urmare, menține animalele într-o stare biologic mai tânără și le poate crește durata de viață cu până la 66% [59]. ]. S-a demonstrat că restricția alimentară la rozătoare întârzie apariția bolilor asociate vârstei și crește durata de viață. Șobolanii supuși unei diete cu restricții proteice la începutul vieții au prezentat o suprimare a poftei de mâncare pe termen lung, o rată de creștere redusă și o durată de viață crescută [58,59]. Durata de viață crescută la astfel de animale a fost asociată cu telomeri semnificativ mai lungi în rinichi [58]. Deoarece stresul oxidativ poate accelera substanțial scurtarea telomerilor, reducerea stresului oxidativ prin restricție alimentară este de așteptat să păstreze telomerii și alte componente celulare.

Exercițiile fizice pot păstra telomerii și pot reduce ritmul îmbătrânirii

Song și colab. [8] au demonstrat că durata exercițiului se corelează invers cu biomarkeri pentru deteriorarea ADN-ului și telomerilor și cu expresia p16, un biomarker pentru îmbătrânirea celulei umane. Exercițiile fizice pot reduce grăsimile dăunătoare și pot ajuta la mobilizarea deșeurilor pentru o eliminare mai rapidă, ducând la reducerea stresului oxidativ și la conservarea ADN-ului și telomerilor. Werner și colab. [62 •] a arătat că exercițiile fizice au fost asociate cu o activitate telomerazică crescută și suprimarea mai multor proteine ​​de apoptoză, inclusiv p53 și p16, la șoareci. În mod consecvent, la om, leucocitele derivate de la sportivi au avut o activitate telomerazică crescută și o reducere redusă a telomerilor, comparativ cu nonatletele [62 •]. Exercițiile fizice par a fi asociate cu stresul oxidativ redus și expresia crescută a proteinelor stabilizatoare ale telomerilor și, prin urmare, pot reduce ritmul îmbătrânirii și al bolilor asociate vârstei.

Concluzie

Telomerii se scurtează odată cu vârsta, iar scurtarea progresivă a telomerilor duce la senescență și/sau apoptoză. Telomerii mai scurți au fost, de asemenea, implicați în instabilitatea genomică și oncogeneza. Persoanele în vârstă cu telomeri mai scurți au un risc crescut de trei și de opt ori mai mare de a muri de inimă și, respectiv, de boli infecțioase. Rata scurtării telomerilor este, prin urmare, esențială pentru sănătatea și ritmul de îmbătrânire al individului. Fumatul, expunerea la poluare, lipsa activității fizice, obezitatea, stresul și o dietă nesănătoasă cresc povara oxidativă și rata de scurtare a telomerilor. Pentru a păstra telomerii și a reduce riscul de cancer și ritmul îmbătrânirii, ne putem gândi să mâncăm mai puțin; includ antioxidanți, fibre, proteine ​​din soia și grăsimi sănătoase (derivate din avocado, pește și nuci) în dieta noastră; și rămâneți slab, activ, sănătos și fără stres prin exerciții și meditații regulate. Alimente precum ton, somon, hering, macrou, halibut, hamsii, pește-pisică, ciorapă, plată, semințe de in, semințe de chia, semințe de susan, kiwi, zmeură neagră, lingonberry, ceai verde, broccoli, muguri, struguri roșii, roșii, fructele de măsline și alte alimente bogate în vitamina C și bogate în E sunt o sursă bună de antioxidanți. Acestea combinate cu un tip mediteranean de dietă care conține fructe și cereale integrale ar ajuta la protejarea telomerilor.

Puncte cheie

Lungimea telomerilor se scurtează odată cu vârsta.

Rata de scurtare a telomerilor poate indica ritmul îmbătrânirii.

Factori ai stilului de viață precum fumatul, lipsa activității fizice, obezitatea, stresul, expunerea la poluare etc. poate crește rata de scurtare a telomerilor, riscul de cancer și ritmul de îmbătrânire.

Restricția dietetică, dieta adecvată (bogată în fibre, mulți antioxidanți, proteine ​​slabe/scăzute, adăugarea de proteine ​​din soia la dietă) și exercițiile fizice regulate pot reduce rata de scurtare a telomerilor, riscul de boală și ritmul îmbătrânirii.

Mulțumiri

Aș dori să-i exprim recunoștința dr. Nikhil C. Munshi pentru sprijinul său. Lucrările de cercetare desfășurate în laboratorul meu și unele dintre lucrările discutate aici sunt susținute parțial de granturile Institutelor Naționale de Sănătate „R01CA125711” către MAS și „R01CA124929” către NCM.

Referințe și lectură recomandată

Lucrările de interes special, publicate în perioada anuală de revizuire, au fost evidențiate ca:

• de interes special

•• de interes remarcabil

Referințe suplimentare referitoare la acest subiect pot fi găsite și în secțiunea Literatură mondială actuală din acest număr (pp. 101–102).