Abstract

Numărul pacienților cu afecțiuni maligne hematologice care dezvoltă boli fungice invazive (IFD) a crescut dramatic în ultimele decenii. Această creștere este atribuită afectării sistemului imunitar al gazdei datorită chimioterapiilor citotoxice intensive, utilizării corticosteroizilor și imunosupresiei profunde după transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT). În plus, se observă prevalența crescândă a infecțiilor fungice cauzate de agenți patogeni emergenți și rare, IFD de etiologie mixtă sau de localizare atipică. Există, de asemenea, mult mai mulți pacienți cu IFD care nu aparțin unui grup de risc bine descris, cum ar fi un pacient cu tulburări limfoproliferative. În cadrul acestui grup eterogen de pacienți, epidemiologia IFD nu este bine definită, iar practicile de profilaxie antifungică variază.

Scopul acestei lucrări este de a prezenta cazul unui pacient în vârstă de 58 de ani cu boală refractară Hodgkin, concentrându-se asupra complicațiilor infecțioase după liniile ulterioare de chimioterapie. În timpul neutropeniei profunde și prelungite, pacientul a dezvoltat simptome de pneumonie. În ciuda profilaxiei antifungice cu fluconazol, a fost diagnosticat IFD de etiologie mixtă cu prezența Candida glabrata și Aspergillus fumigatus. Infecția a prezentat un răspuns slab la monoterapie cu amfotericină lipozomală B, dar a fost tratată cu succes cu terapie care implică micafungină. Analiza cazului prezentat a demonstrat necesitatea unor noi abordări pentru prevenirea IFD la pacienții cu tulburări limfoproliferative mai sever tratate cu numeroase protocoale de chimioterapie. Neutropenia prelungită și expunerea ridicată la corticosteroizi pun acești pacienți într-un risc crescut de IFD, cum ar fi pacienții cu leucemie mieloidă acută/sindrom mielodisplazic sau după HSCT alogen.

Introducere

Boala fungică invazivă (IFD) rămâne o cauză importantă de morbiditate și mortalitate la pacienții cu tumori maligne hematologice, în special la cei supuși chimioterapiei intensive sau transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT). Aspergillus și Candida rămân principalii agenți patogeni fungici, dar incidența crescândă a infecției fungice rare și IFD de etiologie mixtă sau de localizare atipică au fost observate recent.

În ciuda disponibilității de noi medicamente antifungice, rezultatul IFD rămâne slab, cu o rată a mortalității de 20-70%, în funcție de grupul de risc. Diagnosticul este adesea stabilit târziu în cursul infecției, atunci când sarcina fungică este mare și terapia este mai puțin probabil să fie eficientă. Identificarea pacienților cu risc este crucială pentru îmbunătățirea rezultatelor tratamentului antifungic. Progresele în tratamentul antineoplazic și utilizarea chimioterapiei agresive și a medicamentelor noi care afectează sistemul imunitar au extins rapid populațiile de pacienți predispuși la dezvoltarea IFD [1-4].

Aici raportăm un caz de infecție fungică pulmonară severă de etiologie mixtă la un pacient puternic pretratat cu limfom Hodgkin refractar (HL).

Raport de caz

candidozei

Tomografia computerizată a pieptului înainte de inițierea tratamentului cu micafungină (A) și după 4 săptămâni de terapie fungică (B)

Discuţie

Pacienții cu limfom Hodgkin tratați cu chimioterapie convențională sunt considerați a avea un risc scăzut de dezvoltare a IFD. Analiza epidemiologică recent publicată a IFD în tulburările limfoproliferative a relevat că prevalența sa la pacienții cu HL este de 3,6% [5]. Cu toate acestea, la pacienții supuși transplantului autolog de celule stem hematopoietice, care dezvoltă neutropenie severă prelungită, aspergiloza invazivă este observată la 5,5% [6]. După cum s-a descris anterior, HL se caracterizează printr-un răspuns imun în țesuturile implicate, care este predominant mediat de CD4. Legătura dintre răspunsul imun ineficient în țesut și deficitul imun generalizat în HL poate consta din mai multe componente [7]. Progresele recente în ceea ce privește înțelegerea biologiei și imunologiei HL arată că celulele imune și citokinele infiltrate în micromediul tumoral pot juca roluri diferite care par strâns legate de rezultatele clinice [8]. Cu toate acestea, nu a fost stabilită asocierea dintre anomalia sistemului imunitar în HL și riscul crescut de dezvoltare a IFD.

Pacientul prezentat în raportul nostru, tratat cu mai multe regimuri de chimioterapie pentru limfom, a fost calificat, conform unei recomandări recente, ca pacient cu risc scăzut de dezvoltare a IFD și a fost introdusă profilaxia anti-Candida [9]. A primit doze standard de fluconazol, care este indicat pentru prevenirea infecțiilor cu Candida la pacienții cu neutropenie din cauza chimioterapiei cancerului. În ciuda profilaxiei, IFD de etiologie mixtă cu prezența Candida glabrata și Aspergillus fumigatus a fost confirmat pe baza monitorizării GM, HRCT precoce și bronhoscopie cu BAL. Studiul realizat de Chow și colab. a raportat că durata tratamentului cu fluconazol este un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea speciilor de Candida non-albicane [10]. De asemenea, se știe că infecția cu Candida glabrata rezistentă la medicamente este frecventă la pacienții cu cancer.

Conform unei recomandări recente, profilaxia activă a mucegaiului este recomandată pacienților cu risc crescut de IFD, în special pacienților care primesc chimioterapie intensivă pentru leucemie mieloidă acută (LMA) sau sindroame mielodisplazice (SMD) sau pentru pacienții cu grefă care necesită corticosteroizi versus. -boala gazdă în urma transplantului de celule stem hematopoietice alogene (alo-HSCT). Cu toate acestea, recent s-a observat o incidență mai mare a IFD la pacienții cu tulburări limfoproliferative. Poate fi atribuit intensității crescânde a protocoalelor de chimioterapie de recuperare pentru formele rezistente de limfom care cuprind expunere ridicată la corticosteroizi și perioade prelungite de neutropenie. Această observație susține noi abordări ale prevenirii IFD la acest grup de pacienți. Nu există studii până în prezent care să cuantifice povara bolii și rolul profilaxiei antifungice la pacienții cu HD. În concordanță cu constatările din alte grupuri de pacienți imunocompromiși, Aspergillus și Candida sunt cei mai frecvenți agenți patogeni IFD la pacienții cu limfom.

Drojdiile, cu Candida ca agent patogen absolut dominant, fac parte din microflora noastră normală, iar infecțiile invazive apar numai atunci când apare scurgerea barierei sau funcția imunitară afectată [11]. Drojdiile intră în mod normal în fluxul sanguin, provocând fungiemie sau infecție a țesutului adânc. Infecțiile cu candida ale toracelui pot fi asociate cu empiem, traheobronșică și infecție mediastinală, precum și cu pneumonie. Pneumonia cu candida este rară și se întâlnește cel mai adesea în cadrul candidaemiei cu diseminare la plămâni la pacienții imunocompromiși [12]. Manifestările pneumoniei Candida includ tuse, dispnee și febră. Descoperirile radiografice sunt variabile și pot include consolidarea lobară și multifocală, precum și cavitația. Diagnosticul pneumoniei cu Candida este complicat de o specificitate în general scăzută și de o valoare predictivă scăzută pozitivă a izolării Candidei în probele respiratorii, care este deseori interpretată ca colonizare. Interesant este că invazia pulmonară Candida a fost raportată frecvent la autopsie, în ciuda apariției clinice rare a pneumoniei Candida. Nu este clar dacă această diseminare în plămâni reprezintă o infecție adevărată sau este un artefact al colonizării respiratorii sau al însămânțării post-mortem [4].

Candida glabrata este mai frecvent observată la pacienții cu tumori maligne hematologice și neutropenie [13]. Riscul mai mare de candidoză invazivă nosocomială cauzată de C. glabrata este asociat cu utilizarea prelungită a antibioticelor și a corticosteroizilor cu spectru larg, chimioterapie agresivă, utilizarea prelungită a cateterelor venoase centrale [14] și profilaxia antifungică anterioară cu fluconazol. În studiul realizat de Farmaciotis și colab., 20,5% dintre izolate au fost rezistente la fluconazol, 10,3% la caspofungină și 10 (6,8%) la mai multe medicamente [15]. Principalele mecanisme de rezistență la azol includ modificări ale genei C. glabrata ERG11 (CgERG11), care codifică enzima țintă azol și reglarea în sus a genelor CgCDR1 și CgCDR2, care codifică pompele de eflux [16].

Mucegaiurile, cu Aspergillus ca principal organism, sunt omniprezente în natură și mediu, iar conidiile lor sunt inhalate zilnic. Infecțiile cu mucegai invaziv apar de obicei din căile respiratorii. Aspergiloza se poate prezenta ca o piele/țesut moale, ocular, gastrointestinal, cardiac, sinusal, sistem nervos central sau infecție diseminată, dar cel mai frecvent se prezintă ca infecție limitată la plămâni [12].

Diagnosticul precoce al IFD este adesea dificil și, uneori, singura indicație clinică pentru prezența sa este febra persistentă izolată la pacienții care primesc antibiotice cu spectru larg împreună cu infiltrate pulmonare nespecifice ulterioare pe tomografie computerizată de înaltă rezoluție, fără nicio documentare microbiologică a etiologiei sale . [1]. Datele privind autopsia au relevat, de asemenea, că 45% dintre pacienții cu aspergiloză dovedită au avut rezultate negative de mai multe ori ale testului galactomanan înainte de moarte - subliniind astfel importanța dovezilor autopsiei pentru evaluarea performanței noilor teste diagnostice [4]. Este posibil ca diagnosticarea IFD să fie întârziată la acești pacienți, deoarece se află în afara grupurilor de risc tradiționale, din cauza incertitudinii din jurul riscului IFD, a insuficienței datelor privind epidemiologia IFD și a absenței recomandărilor standardizate de profilaxie antifungică în tratamentul bolilor în evoluție [5].

La pacientul prezentat în raportul nostru, complicațiile infecțioase cu agenți patogeni mixți au fost diagnosticate și tratate în conformitate cu recomandările ECIL și IDSA. Echinocandinele sunt extrem de active împotriva majorității speciilor Candida, inclusiv C. albicans și C. glabrata. Activitatea acestora din urmă este deosebit de importantă deoarece rezistența la antifungice azol utilizate pe scară largă complică adesea tratamentul infecțiilor cu C. glabrata. În consecință, echinocandinele au fost ridicate recent la agenți de primă linie pentru tratamentul infecției invazive cu C. glabrata [17]. Cu toate acestea, creșterea rezistenței la echinocandină în rândul Candida spp. reprezintă o amenințare emergentă. Conform noilor definiții, ratele de nesusceptibilitate la caspofungină în rândul izolatelor clinice C. glabrata variază de la Racil Z, Toskova M, Kocmanova I și colab. Micafungina ca terapie empirică antifungică la pacienții hematologici: un studiu retrospectiv, multicentric în Republica Cehă și Slovacă. Limfom Leuk. 2013; 54: 1042–1047. [PubMed] [Google Scholar]