Luna Sung-Hoon

Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicină, Asan Medical Center, Seul, Coreea.

Myung-Hwan Kim

Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicină, Asan Medical Center, Seul, Coreea.

La Hyun Park

Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Ulsan Colegiul de Medicină, Asan Medical Center, Seul, Coreea.

Abstract

Pancreatita autoimună (AIP) este un tip particular de pancreatită cronică a cărei patogenie implică mecanisme autoimune. Răspunsul la steroizi are un impact semnificativ asupra diagnosticului de AIP, deoarece pacienții cu AIP și cancer pancreatic au multe caracteristici clinice. Această revizuire se concentrează pe tratamentul și recidiva AIP. Scopul tratamentului AIP este remisiunea simptomelor, serologiei, modificărilor radiologice sau histologiei, care se aplică și recidivelor. Deși, în general, este convenit ca steroizii să fie oferiți pacienților cu AIP cu boală activă, nu există un regim standardizat de steroizi pentru AIP și nu există un consens cu privire la doza și durata de inducție a steroizilor și programul de reducere a conținutului, precum și durata optimă și doza terapiei de întreținere. Obținerea unui consens asupra regimului optim de tratament este foarte importantă pentru reducerea ratei de recidivă. În această revizuire, discutăm regimurile de tratament utilizate în multe centre.

INTRODUCERE

Pancreatita autoimună (AIP) este un tip particular de pancreatită cronică în care mecanismele autoimune sunt implicate în patogenie. 1 Din punct de vedere clinic, reacția la steroizi a AIP implică un impact semnificativ, deoarece pacienții cu AIP și cancer pancreatic au multe caracteristici clinice. 2

Datorită anchetatorilor japonezi, capacitatea de a diagnostica AIP s-a îmbunătățit semnificativ în ultimul deceniu. Cu toate acestea, se știe mult mai puțin despre detaliile modului de tratare a AIP, odată ce diagnosticul a fost pus. Această revizuire se concentrează pe tratamentul și recidiva AIP. Acest lucru se datorează faptului că unele dintre complexitățile implicate în „tratament” au o influență asupra „recidivei” în AIP. De exemplu, stabilirea unui consens cu privire la regimul optim de steroizi ar putea duce la rândul său la o rată scăzută de recidivă.

DEFINIȚIA REZULTATELOR TRATAMENTULUI

Când discutați tratamentul în AIP, este important să folosiți termeni specifici care să ajute la identificarea obiectivelor și răspunsurilor la tratament. 3 În ciuda numărului tot mai mare de lucrări publicate în literatură, există o lipsă de consens cu privire la terminologia legată de rezultatele tratamentului, inclusiv remisiunea și recidiva. Atingerea consensului cu privire la definiția lor va fi importantă pentru a face posibile comparațiile rezultatelor tratamentului între diferiți centre.

1. Remisiunea

Scopul tratamentului AIP este realizarea remisiunii. Remisiunea se poate referi la simptome, serologie, modificări radiologice sau histologie. 3 Remisiunea completă se referă la rezolvarea simptomelor legate de boală și a anomaliilor serologice, radiologice și histologice. Rezolvarea simptomelor (remisie simptomatică) se realizează rapid în AIP, deoarece icterul obstructiv și simptomele însoțitoare se pot rezolva în termen de 2-3 săptămâni. Cu toate acestea, remisia serologică (în special în normalizarea nivelului IgG4 seric) și remisia radiologică (rezoluția masei pancreatice și/sau a stricturilor ductale) poate dura mai mult timp. 3 Remisiunea histologică este mai dificil de confirmat datorită dificultăților în efectuarea unei biopsii a pancreasului. 5 În practică, prin urmare, punctul final al tratamentului este adesea remisiunea simptomatică împreună cu remisia radiologică. 3 Consensul cu privire la definiția remisiunii este foarte important, deoarece are o relație cu determinarea punctului final al tratamentului.

Într-un raport recent din Regatul Unit, 6 remisii clinice au fost evaluate în termeni de simptome pre și poststeroide, biochimie hepatică și apariții radiologice. Nivelul IgG4 seric nu a fost inclus în remisia serologică. În studiul lor, toți pacienții ale căror niveluri de IgG4 nu au reușit să revină la normal în timpul tratamentului cu steroizi au recidivat în cele din urmă. După tratamentul cu steroizi, la pacienții fără simptome sau dovezi radiologice ale activității bolii poate fi observată o creștere a IgG4 serului. 7 Nu este clar dacă aceasta reprezintă activitatea bolii subclinice. Posibilitatea ca un nivel seric crescut de IgG4 seric în timpul tratamentului să ghideze utilizarea imunosupresiei suplimentare, necesită studii suplimentare. Unii dintre pacienții recidivați a căror IgG4 serică nu s-a normalizat la tratamentul cu steroizi ar putea reprezenta mai degrabă o apariție a bolii reziduale decât o adevărată recădere după remisie completă.

2. Recidiva

La fel ca și pentru remisie, recidiva poate fi simptomatică, radiologică, serologică sau histologică. 3 Recidiva simptomatică este de obicei asociată cu recidive radiologice și serologice. Cu toate acestea, recidiva serologică (de exemplu, creșterea concentrației serice de IgG4) poate fi observată singură la pacienții fără simptome sau dovezi radiologice ale activității bolii. 3 Definiția recidivei nu este uniformă între autori. Rata de recidivă poate varia în funcție de definiția aplicată. În practică, recidiva este în general definită ca reapariția manifestărilor radiologice ale AIP (cu sau fără simptome) în pancreas sau organele extrapancreatice. 3 La definirea recăderii, autorii nu fac, în general, distincție între recăderea pancreasului și apariția bolii în alt organ, fie de novo, fie recidiva adevărată a bolii tratate anterior în acel organ. 3

TRATAMENT

Spre deosebire de pancreatita cronică obișnuită, AIP răspunde dramatic la terapia cu steroizi. 2 Terapia cu steroizi duce la ameliorarea simptomelor clinice și a anomaliilor radiologice și serologice însoțitoare. În principiu, modalitatea de tratament a AIP poate fi clasificată în terapie medicală și chirurgicală. Rolul chirurgiei rezective nu este încă clarificat și se face de obicei fără suspiciune preoperatorie pentru AIP. Ar putea fi curativ prin îndepărtarea completă a inflamației în așa-numitul AIP de formare în masă. 8 Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea implicării pancreasului rezidual după operație. 9 Conform studiului realizat de Weber și colab., 10 rata recidivelor după pancreatectomie a fost de 28% (8/29), iar strictura biliară a fost cea mai frecventă manifestare clinică. Există, de asemenea, o preocupare cu privire la insuficiența pancreatică la pacienții recidivati ​​cu AIP după pancreatectomie parțială. Având în vedere rata substanțială de recidivă după rezecția pancreatică și conceptul actual al AIP ca boală sistemică legată de IgG4, steroidul 11, 12 ar trebui considerat prima alegere a terapiei în AIP.

1. Indicarea terapiei cu steroizi

Deși pacienții cu AIP răspund bine la prednisolon, rămâne neclar dacă terapia cu steroizi este indispensabilă pentru toți pacienții cu AIP. 13 Există rapoarte anecdotice de remisie spontană la pacienții cu AIP. 11, 14 Deși remisia spontană ar putea apărea la unii pacienți cu AIP, utilizarea steroizilor poate determina remisiunea în mod constant și mai rapid decât în ​​cazurile fără tratament. 13, 15 Rolul steroizilor în tratarea anomaliilor radiologice asimptomatice este neclar. Nu este sigur dacă pacienții asimptomatici netratați ar suferi mai multe recăderi decât pacienții asimptomatici tratați cu steroizi. Dacă da, ar justifica tratamentul pacienților asimptomatici. În general, este convenit ca steroizii să fie oferiți pacienților cu AIP cu boală „activă”. 15 Manifestările clinice ale pacienților cu cele mai multe dovezi ale bolii active sunt icterul obstructiv datorat stenozei căilor biliare sau prezenței altor boli sistemice asociate, cum ar fi fibroza retroperitoneală. 11 Dimpotrivă, pare să nu existe un rol pentru steroizi la pacienții care sunt prezentați în faza post-acută cu atrofie pancreatică. 15

În timp ce majoritatea pacienților cu AIP suferă de stentare biliară în timpul prelucrării icterului, există unii pacienți a căror icter este ameliorat doar prin terapia cu steroizi, fără a fi nevoie de stentare. 16 Nu este clar dacă obstrucția biliară poate fi tratată numai cu terapie cu steroizi fără a fi nevoie de stent înainte de administrarea steroizilor. 16 Dacă un stent biliar este plasat pe prezentarea de stricturi biliare, îndepărtarea stentului este posibilă la 2 luni după începerea steroizilor la majoritatea pacienților.

2. Regimul de steroizi

Fișa de flux (Fig. 1) prezintă strategia de tratament în instituția noastră pentru tratamentul AIP. După diagnostic, se începe doza de inducție de prednisolon. Răspunsul la steroizi este evaluat în termeni de simptome pre și poststeroide, biochimie hepatică, niveluri serice de IgG/IgG4 și apariții radiologice. După confirmarea remisiunii clinice, prednisolonul se reduce treptat la doza de întreținere. Terapia de întreținere cu steroizi cu doze mici este utilizată pentru a preveni recidiva bolii și a menține remisiunea. În cele din urmă, steroizii sunt de obicei întrerupți complet.

pancreatitei

Algoritm pentru managementul pancreatitei autoimune.

Alegerea terapiei de întreținere (steroizi cu doze mici vs. alți agenți imunomodulatori) la recidivă nu a fost stabilită. 15 În Clinica Mayo, 15 în loc să utilizeze steroizi cu doze mici pe termen lung, au ales să utilizeze azatioprină (2 mg/kg pe zi) pentru menținerea remisiunii la pacienții cu recidivă după retragerea steroizilor. Alegerea medicamentului pentru menținerea remisiunii necesită studii suplimentare cu un număr mai mare de pacienți pentru a evalua raportul risc/beneficiu (efect preventiv pentru recăderea vs. efectul secundar al medicației) pentru fiecare abordare. Potrivit unui raport recent, 24 de pacienți cu AIP și colangită asociată cu IgG4 refractară la steroizi și 6-mercaptopurină au fost tratați exclusiv cu rituximab. Rituximab este un anticorp monoclonal himeric îndreptat împotriva CD 20, o fosfoproteină exprimată pe suprafața limfocitelor B. Se presupune că mecanismul de acțiune al rituximabului este epuizarea celulelor B, rezultând o scădere a producției de autoanticorpi patogeni. Rituximab poate fi o opțiune de tratament pentru pacienții cu AIP refractară sau recurentă sau colangită asociată cu IgG4. 24

RECIDIVA

Recidiva după remisiunea AIP nu este neobișnuită. Recidivele AIP după remisie cu steroizi apar de obicei la aproximativ o treime din pacienți. 16 Uneori, pancreasul poate fi salvat și este implicat doar organul extrapancreatic (Fig. 2). Se pare că simptomele datorate stricturilor biliare pot fi cea mai frecventă manifestare clinică la recidivă. 16 Pacienții suferă de recidivă a AIP, fie în timpul tratamentului cu steroizi de întreținere, fie după întreruperea completă a steroizilor. 25

Imagini în serie ale unui bărbat de 67 de ani cu AIP. Primul atac: (A, B) Înainte de terapia cu steroizi, scanările CT arată mărirea pancreatică difuză, iar ERCP arată îngustarea (săgeata) canalului biliar comun distal (CBD) și dilatarea CBD proximal. (C, D) După terapia cu steroizi, mărirea pancreasului se îmbunătățește odată cu rezolvarea dilatației CBD. La recidivă: (E) Înainte de terapia cu steroizi, MRCP prezintă stricturi multifocale la nivelul conductelor biliare ilare și intrahepatice fără implicarea canalului pancreatic. (F) După tratamentul cu steroizi, se rezolvă stricturile biliare multifocale.

AIP, pancreatită autoimună.

Conform studiului nostru, 20 în timpul perioadei medii de urmărire de 40 de luni, 13 din 40 de pacienți (33%) au prezentat recidivă a AIP. Șapte din cei 13 pacienți au prezentat recidivă în ceea ce privește doza de întreținere a prednisolonului (2,5-7,5 mg/zi), iar restul de 6 pacienți au prezentat recidivă în timpul tratamentului cu steroizi. La recidivă, toți au răspuns din nou la doze mari de prednisolon. Pentru acești pacienți cu recidivă, terapia de întreținere cu steroizi a fost administrată cu o durată mai lungă și o doză mai mare decât cea a terapiei inițiale de întreținere.

Implicațiile clinice ale recăderii AIP sunt după cum urmează. Mai mult de jumătate dintre pacienții care au prezentat recăderi multiple au avut calcificări pancreatice sau calculi. 26 Cu recăderi multiple, AIP poate avea ca rezultat leziuni ireversibile cu fibroză intensă într-o dezvoltare similară cu cea a pancreatitei cronice comune. 27 Deși pacienții cu AIP cu prima recidivă răspund din nou la steroizi, această etapă târzie a AIP cu recăderi multiple poate să nu prezinte o reacție la steroizi. Pentru un prognostic mai bun al AIP, prin urmare, diagnosticarea și tratamentul mai devreme sunt esențiale.

1. Predictori ai recăderii

Identificarea predictorilor clinici și/sau genetici ai recăderii AIP poate fi crucială pentru prognosticul și rezultatul clinic al bolii. Identificarea predictorilor de recidivă ne poate ajuta să determinăm pacienții cu risc crescut care ar beneficia cu adevărat de terapia de întreținere. Pentru pacienții cu AIP identificați ca având predictori de recidivă, strategia de tratament poate fi necesară ajustării prin includerea unei doze mai mari sau a unei administrări mai lungi de terapie cu steroizi de întreținere sau tratament suplimentar cu un alt agent imunosupresor. De asemenea, poate fi necesară o urmărire mai atentă pentru acești pacienți.

1) predictor clinic

2) predictor genetic

URMARE

Recent, au existat rapoarte în literatura de specialitate a cancerului pancreatic care complică AIP la ani după diagnosticarea acestuia. 35 - 37 Nu este clar dacă dezvoltarea ulterioară a cancerului pancreatic reprezintă o adevărată complicație a AIP de lungă durată sau o întâmplare întâmplătoare la un bărbat în vârstă care, de asemenea, s-a întâmplat să aibă AIP. Au fost necesare studii pe termen lung în mari cohorte de AIP pentru a determina dacă AIP predispune la dezvoltarea ulterioară a cancerului pancreatic, deoarece cancerul apare de obicei la decenii de la debutul pancreatitei cronice. 35

CONCLUZII

Deși s-au făcut progrese semnificative în înțelegerea noastră cu privire la diagnosticul AIP, cunoașterea regimului optim de tratament și a factorilor predictivi ai recăderii este încă un drum lung de parcurs. Efectuarea unui consens cu privire la regimul optim de tratament este foarte important, deoarece la rândul său ar putea duce la o rată scăzută de recidivă. Ar trebui stabilite definiții consensuale pentru rezultatul tratamentului. Sunt necesare cercetări suplimentare în acest domeniu.