Stephen M. Beverley

1 Departamentul de Microbiologie Moleculară, Facultatea de Medicină a Universității Washington, 660 South Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110, SUA

paradis

Abstract

Se crede că tripanosomul african se dezvoltă în principal în fluxul sanguin și în spațiile interstițiale ale gazdei sale de mamifere. În acest număr de Cell Host & Microbe, Trindade și colab. (2016) raportează descoperirea surprinzătoare că, în timpul infecțiilor persistente la șoareci, o fracțiune majoră a paraziților se află în țesuturile grase.

Tripanosomii africani sunt agentul bolii somnului uman și o problemă majoră care afectează creșterea bovinelor. Specia prototipică Trypanosoma brucei este transmisă de mușcătura muștelor tsetse, după care se dezvoltă în fluxul sanguin și în spațiile limfatice și interstițiale, invadând în cele din urmă creierul și ducând la moarte (Kennedy, 2013). Trypanozomii evită clearance-ul imunitar prin binecunoscutul proces de variație antigenică, înlocuind în timp varianta densă de glicoproteină de suprafață (VSG) cu o serie de sute de proteine ​​ancorate GPI antigenic distincte (MacGregor și colab., 2012). Paraziții sunt, în mod similar, bine adaptați la mediul nutrițional al sângelui, folosind în mare măsură glucoza abundentă furnizată de gazdă și reglând în jos căile metabolice inutile (Szöör și colab., 2014). În timpul acestui proces, un subgrup de paraziți se diferențiază de morfologia „subțire” replicatoare într-o formă „stumpy” care nu reproduce, adaptată pentru transmiterea către următoarea mușcă mușcătoare.

În timp ce localizarea tripanosomilor africani în sânge sau spații interstițiale era bine cunoscută, în afara fluxului sanguin sau a creierului aceste organisme au fost în mare parte trecute cu vederea. Acest lucru nu va mai fi cazul, deoarece manuscrisul lui Figueiredo și colegii raportează descoperirea uimitoare că țesuturile grase cuprind rezervorul major de tripanosomi într-un model de laborator bine caracterizat de șoarece de infecție letală (Trindade și colab., 2016). Paraziții au fost găsiți în majoritatea depozitelor de grăsime examinate și în grăsimea brună și albă. În mod remarcabil, ambele densități și încărcături mai mari de paraziți s-au găsit în grăsimi decât în ​​sânge în etapele ulterioare ale infecției. Aceste date stabilesc ferm potențialul unui rol pentru acești paraziți „forma țesutului adipos” (ATF) în patogeneza tripanosomiazei.

În țesuturile grase, paraziții T. brucei au rămas extracelulari, locuind între adipocite sau între adipocite și capilarele tisulare. Analiza ATF-urilor in situ sau după purificare a arătat prezența paraziților care seamănă foarte mult cu morfologia replicării paraziților „subțiri” și arestați „stumpy” din stadiul de sânge (BSF), iar ATF a menținut un strat de suprafață dens și transcripții VSG. Analiza transcriptomică a ARN-ului total din grăsimea infectată (fără purificarea paraziților) urmată de cartografierea genomului T. brucei a relevat reglarea în sus a mai multor căi metabolice ale paraziților, dintre care cea mai surprinzătoare a fost β-oxidarea, deoarece această activitate nu a avut-o anterior au fost detectate în orice stadiu de T. brucei. Într-adevăr, mai multe enzime ale căii de β-oxidare au fost reglate în sus, la fel ca și genele implicate în transportul acizilor grași mitocondriale, în timp ce mai multe elongaze (care ar putea devia acizii grași spre utilizări anabolice; Lee și colab., 2006) au fost reglate în jos. Activarea funcțională a acestei căi a fost dovedită prin alimentarea cu miristat marcat (C14: 0) la ATF purificate și vizualizarea metaboliților β-oxidare. În ciuda modificărilor metabolismului mitocondrial, structura mitocondriei ATF seamănă foarte mult cu cea a BSF-urilor, rămânând mică și nu foarte ramificată.

Această lucrare reușește frumos să stabilească, dincolo de orice îndoială și oricât de neașteptat, că tripanosomii africani pot locui la niveluri ridicate în țesuturile grase. Astfel, T. brucei are „mijloacele, motivul și oportunitatea” de a exploata proprietățile unice ale acestui mediu. Ca în orice lucrare de pionierat, munca lui Trindade și colab. Pune în mod impresionant scena pentru viitoarele studii care explorează consecințele funcționale ale acestui proces. Într-adevăr, studiile anterioare implică țesutul adipos ca fiind important pentru patogeneza evocată de parazitul sud-american Trypanosoma cruzi, care spre deosebire de T. brucei rezidă intracelular în citoplasmă (Nagajyothi și colab., 2012).

Capacitatea paraziților ATF de a efectua oxidarea acizilor grași sugerează un potențial de a exploata rezervele de grăsime gazdă ca resursă. La fel ca alte forme T. brucei, ATF-urile sunt extracelulare, în timp ce nutrienții grași sunt „închiși” în interiorul adipocitelor, ridicând problema accesului. Răspunsul poate sta în înțelegerea micromediului nutrienților țesutului gras, care poate contribui, de asemenea, la localizarea ATF-urilor acolo. Foarte important, doar metabolismul miristatului a fost studiat de Trindade și colab., Care este cel mai bine un constituent minor în raport cu alți acizi grași la mamifere (Paul și colab., 2001). Prin urmare, ar fi interesant să explorăm metabolismul lipidelor mai abundente ale mamiferelor, al căror impact asupra nutriției gazdei poate fi mai mare. Instrumentele genetice sunt bine stabilite în T. brucei și, prin urmare, studiile funcționale ale metabolismului acizilor grași de către parazit în sine vor fi o prioritate ridicată pentru a stabili contribuția generală a acestei căi la metabolismul și supraviețuirea ATF. În acest sens, tripanosomii pot semăna cu verișorul lor tripanosomatid Leishmania, despre care se știe că depinde în mare măsură de acizii grași în timpul etapei sale amastigote intracelulare din fagolizozom (McConville și Naderer, 2011).

Infecțiile cu tripanosomi africani sunt în mod obișnuit asociate cu scăderea în greutate (Kennedy, 2013), fenomen observat și în modelul letal de șoarece utilizat de Trindade și colab. Paraziții ATF sunt asociați cauzal cu acest proces și care sunt consecințele metabolice ale ATF asupra gazdei, în raport cu BSF sau alți paraziți interstițiali? Este probabil ca extragerea de date judicioase a celorlalte 90% din citirile prezente în aceste sau viitoare seturi de date ARN-seq de la cartografierea țesutului gras infectat la genomul gazdă să fie informativă. Perturbarea căilor gazdei în direcții previzibile (sau poate nu!) Ar putea oferi un semn clar al consecințelor funcționale ale ATF-urilor care duc la pierderea în greutate.

O consecință a localizării țesutului gras poate implica interacțiuni cu sistemul imunitar. În timp ce ATF manifestă un strat de suprafață și exprimă VSG, capacitatea acestor paraziți de a suferi variații antigenice este încă necunoscută. Țesuturile potențial grase reprezintă un site imuno-privilegiat din perspectiva tripanosomilor, iar grăsimea este într-adevăr cunoscută pentru că joacă roluri semnificative în răspunsurile imune ale gazdei (Kaminski și Randall, 2010; Schäffler și colab., 2007).

O altă direcție pentru interogare suplimentară este contribuția ATF-urilor la ciclul infecțios al parazitului în natură: dacă și cum contribuie ATF-urile la ciclul de transmisie și infecția vectorului insectelor. Autorii stabilesc în mod clar potențialul pentru acest lucru, prin apariția ATF-urilor „asemănătoare”, care în BSF sunt adaptate pentru transmiterea către insectă. Din nou apare problema accesului, deoarece autorii afirmă că, spre deosebire de alte depozite grase, grăsimea subcutanată nu a prezentat un număr semnificativ de ATF. Multe variabile rămân de explorat înainte ca această posibilitate să poată fi redusă, totuși. O a doua întrebare este intersecția ciclurilor BSF cu cele ale ATF: sunt ele independente sau poate interconectate mai sistematic într-un fel, poate BSF → ATF → BSF, așa cum sugerează autorii? În special, ATF-urile în sine au reușit să inițieze infecții la șoareci de novo. În cele din urmă, o extensie a rezultatelor modelului de infecție letală a șoarecelui studiat aici la alte modele și specii de infecție cu tripanosomi, inclusiv cele cronice asociate în mod tipic cu sindroamele irosite observate în multe infecții la mamifere, ar fi un pas important.

În rezumat, lucrarea lui Trindade și colab. reprezintă un reper și o contribuție fondatoare la o latură nouă și neprevăzută a cercetării tripanosomilor africani.

MULȚUMIRI

Suportat de NIH RO1-AI29646. Îi mulțumesc lui George Cross pentru comentarii și Deborei Dobson pentru citirea acestui manuscris.