Joshua P. Nixon

un sistem de îngrijire a sănătății din Minneapolis VA, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

sunt

d Minnesota Obesity Center, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

Universitatea din Minnesota Departamentul de Științe Alimentare și Nutriție, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

Vijayakumar Mavanji

un sistem de îngrijire a sănătății din Minneapolis VA, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

Tammy A. Butterick

un sistem de îngrijire a sănătății din Minneapolis VA, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

e Departamentul de Știință Alimentară și Nutriție al Universității din Minnesota, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

Charles J. Billington

un sistem de îngrijire a sănătății din Minneapolis VA, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

c Departamentul de Medicină, Universitatea din Minnesota; 420 Delaware Street SE, Minneapolis MN 55455

d Minnesota Obesity Center, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

e Departamentul de Știință Alimentară și Nutriție al Universității din Minnesota, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

Catherine M. Kotz

un sistem de îngrijire a sănătății din Minneapolis VA, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

b Centrul clinic de educație și cercetare geriatrică, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

d Minnesota Obesity Center, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

Universitatea din Minnesota Departamentul de Științe Alimentare și Nutriție, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

Jennifer A. Teske

un sistem de îngrijire a sănătății din Minneapolis VA, One Veterans Drive, Minneapolis MN 55417 SUA

d Minnesota Obesity Center, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

e Departamentul de Știință Alimentară și Nutriție al Universității din Minnesota, 1334 Eckles Avenue, Saint Paul, MN 55108 SUA

f Universitatea din Arizona Departamentul de Științe Nutritive; 1177 E 4th Street, Shantz Building # 332, Tucson, Arizona, SUA

Abstract

1. INTRODUCERE

2. Modele de animale

2.1. Modele de rozătoare pentru studierea rolului orexinei în obezitate

Studiile comportamentale inițiale au sugerat că orexina era importantă în medierea controlului central al comportamentului digestiv și al metabolismului energetic (Bray, 2000; Lubkin și Stricker-Krongrad, 1998; Sakurai și colab., 1998). Aceste studii au arătat că orexina A a avut efecte opuse asupra echilibrului energetic, deoarece orexina A exogenă a stimulat hiperfagia și consumul de energie. Acest lucru este neobișnuit prin faptul că majoritatea peptidelor cunoscute pentru stimularea ingestiei inhibă, de asemenea, activitatea simpatică și termogeneza, reducând cheltuielile de energie (revizuite în Bray, 2000). Studiile ulterioare au indicat că orexina influențează înclinația individuală pentru creșterea în greutate și au arătat că stimularea receptorilor orexinei are ca rezultat un echilibru energetic negativ net. Au fost dezvoltate și testate modele de rozătoare pentru studierea rolului orexinei în obezitate și includ modele de câștig genetic și pierderea funcției, precum și modele farmacologice și modele de variabilitate individuală.

2.1.1. Pierderea functiei

2.1.2. Câștig de funcție

Studiile efectuate de Yanagisawa și colegii săi au demonstrat că supraexprimarea orexinei promovează consumul de energie, reducând în același timp consumul de alimente și că administrarea centrală a unui receptor agonist al orexinei 2 a redus obezitatea indusă de dietă (Funato și colab., 2009). Reducerea cheltuielilor de energie este în acord cu alte studii, dar reducerea consumului de alimente de către un agonist al orexinei este surprinzătoare. Nu este clar de ce există această discrepanță. Cu toate acestea, supraexprimarea transgenică a orexinei și a receptorului orexinei 2 oferă protecție împotriva obezității atunci când șoarecii sunt plasați pe o dietă bogată în grăsimi. Novak și colab. Au arătat că injecția zilnică de orexină A în nucleul hipotalamic paraventricular duce la pierderea în greutate la șobolani (Novak și Levine, 2009) și recent, Perez-Leighton și colab. Au arătat că injecțiile zilnice de orexină A în hipotalamusul lateral rostral reduc creșterea masei grase la șobolani cu o dietă bogată în grăsimi (Perez-Leighton și colab., 2012). Aceste studii demonstrează că semnalizarea îmbunătățită a orexinei, prin creșterea peptidei sau a activării receptorilor, poate proteja împotriva creșterii în greutate.

2.1.3. Variabilitatea individuală în orexin

Studiile efectuate de Kotz și colab. Au demonstrat că șobolanii crescuți rezistenți la obezitate indusă fie de dietă, fie de vârstă au o expresie genică și proteică ridicată a receptorilor orexinei (Mavanji și colab., 2010; Novak și colab., 2006; Teske și colab., 2006) . Studiile efectuate de Perez-Leighton și colab. Arată că sensibilitatea individuală la obezitate depinde de nivelul de expresie genetică pentru prepro-orexină: șobolanii învechiți cu niveluri mai ridicate de genă prepro orexină sunt rezistenți la creșterea masei grase, în timp ce cei cu niveluri scăzute sunt sensibili la creșterea masei grase (Perez-Leighton și colab., 2013). În toate aceste studii, fenotipul rezistent la obezitate se aliniază cu tonus ridicat de orexină, niveluri ridicate de activitate fizică și calitate a somnului și cheltuieli energetice ridicate, în timp ce fenotipul predispus la obezitate aliniat cu tonus scăzut de orexină, activitate fizică scăzută și calitate a somnului și scăzut consum de energie.

În mod colectiv, modelele animale arată că semnalizarea orexinei influențează înclinația pentru creșterea în greutate. În timp ce unele studii au arătat o scădere a consumului de alimente după antagonismul receptorilor orexinei, în general, semnalizarea orexinei pare să promoveze o creștere netă a cheltuielilor de energie. Pierderea de oxigenă a modelelor funcționale prezintă în mod obișnuit cheltuieli de energie reduse și creșterea în greutate crescută, ducând la obezitate (Hara și colab., 2005), iar semnalizarea îmbunătățită a orexinei sau sensibilitatea la orexină au fost prezentate în mai multe modele de rezistență la obezitate crescute selectiv și în creștere la rozătoare. (revizuit în Butterick și colab., 2013). Împreună, aceste descoperiri sugerează că tonusul și responsabilitatea orexinei sunt esențiale pentru medierea cheltuielilor de energie, care au un impact profund asupra susceptibilității la obezitate.

2.2. Modele de rozătoare pentru studierea rolului orexinei în tulburările de somn

Capacitatea orexinei de a promova starea de veghe și de a menține și stabiliza stările comportamentale subliniază rolul crucial al sistemului orexin în reglarea somnului și stării de veghe (Brisbare-Roch și colab., 2007; Nishino și colab., 2000; Willie și colab. al., 2003). Perturbarea somnului este un simptom comun al mai multor tulburări ale sistemului nervos central și este asociată cu funcția anexă a orexinei (Dauvilliers și colab., 2003). În timp ce cele mai puternice dovezi care susțin rolul orexinei în somn sunt datele care arată că narcolepsia tulburării de somn este cauzată de semnalizarea perturbată a orexinei (Chemelli și colab., 1999; Chen și colab., 2009; Nishino și colab., 2000), este nu este clar cum orexina contribuie la alte tulburări ale somnului și stării de veghe. Studiile mecaniciste pe modele de rozătoare pot elucida asocierea dintre funcția orexinei alterată și tulburările de somn.

Narcolepsia este o tulburare rară a somnului caracterizată prin somnolență excesivă în timpul zilei, latență scurtă a somnului și perioade REM de debut al somnului (Academia Americană de Medicină a Somnului, 2014). Narcolepsia poate apărea cu sau fără cataplexie sau o scurtă pierdere a tonusului muscular cu conștiința reținută și caracteristicile asociate pot include somn nocturn perturbat, paralizie a somnului sau halucinații hipnagogice (Academia Americană de Medicină a Somnului, 2014; Dauvilliers și colab., 2007 ). O deficiență a sistemului orexin este fiziopatologia principală a acestei boli (Fronczek și colab., 2009). Modele de rozătoare ale narcolepsiei cărora le lipsește gena orexină, neuronii orexinei sau receptorii orexinei au fost studiate pentru a elucida rolul orexinei în această tulburare de somn debilitantă (revizuită de de Lecea și colab., 2002; Zhang și colab., 2006).

2.2.1. Modele genetice

2.2.2. Modele non-genetice

2.3. Modele de rozătoare pentru studierea orexinei și îmbătrânirea

Studiile sugerează că un sistem disfuncțional de orexină potențează creșterea adipozității în timpul îmbătrânirii. Animalele senescente prezintă consum redus de hrană sau anorexie legată de vârstă, care a fost definită ca scăderea aportului caloric sau a apetitului odată cu creșterea vârstei (Akimoto și Miyasaka, 2010; Kmiec, 2006, 2011; Martone și colab., 2013). În plus față de aportul alimentar redus ad libitum, animalele în vârstă prezintă un răspuns hiperfagic diminuat la perfuzia centrală de orexină A (Akimoto și Miyasaka, 2010; Kotz și colab., 2005; Takano și colab., 2004) cu o scădere concomitentă a activității neuronului orexin ( Kotz și colab., 2005). În timp ce apetitul redus pare discordant cu creșterea în greutate corporală, disfuncția orexinei în timpul îmbătrânirii are un efect mai profund asupra cheltuielilor de energie. Reducerea consumului de orexină legată de vârstă ar determina o reducere mai robustă a cheltuielilor de energie decât aportul de energie, favorizând creșterea în greutate corporală în ciuda consumului redus.

3. Implicații clinice

Contribuția semnalizării orexinei centrale la fiziopatologia umană este bine recunoscută. Anomaliile în căile de semnalizare a orexinei stau la baza fiziopatologiei tulburărilor de somn (Baumann și Bassetti, 2005a, b; Cao și Guilleminault, 2011; Dyken și Yamada, 2005; Malhotra și Kushida, 2013; Mignot, 2004; Overeem și colab., 2001; Ritchie și colab., 2010; Tafti și colab., 2005; Taheri și colab., 2002; Wisor și Kilduff, 2005; Zeitzer, 2013) precum narcolepsie (Nishino și colab., 2000; Peyron și colab., 2000; Thannickal și colab. al. al., 2000) și pot contribui la hipersomnie posttraumatică sau somnolență excesivă în timpul zilei din cauza leziunilor traumatice ale creierului (Baumann, 2012; Baumann și colab., 2009), tulburare de stres posttraumatic (Strawn și colab., 2010) sau obstructivă apneea în somn (Ahmed și colab., 2012; Wang și colab., 2013). Semnalizarea insuficientă a orexinei centrale a fost, de asemenea, asociată cu alte afecțiuni medicale (Mignot și colab., 2002; Vankova și colab., 2003), cum ar fi obezitatea (Van Cauter și Knutson, 2008), anorexia legată de vârstă (Kmiec și colab., 2013 ).), atrofie a sistemului multiplu (Benarroch și colab., 2007), tulburări neurologice (Fronczek și colab., 2009), boala Parkinson (Fronczek și colab., 2007; Thannickal și colab., 2007; Wienecke și colab., 2012 ) și boala Alzheimer (Slats și colab., 2013). Întrucât pesomologia poate să nu coincidă cu nivelurile orexinei CSF (Dauvilliers și colab., 2003; Martinez-Rodriguez și colab., 2003; Nishino și colab., 2003; Ripley și colab., 2001) și niveluri scăzute de orexină și somn aberant au fost raportate în în alte condiții medicale, este dificil de verificat cauzalitatea (revizuită de Mignot, 2004; Mignot și colab., 2002; Taheri și colab., 2002). Prin urmare, determinarea contribuției semnalizării anormale a orexinei la fiziopatologia umană poate duce la îmbunătățirea căilor terapeutice.

3.1. Orexină și obezitate la om

Cele mai vechi descrieri ale narcolepsiei au evidențiat IMC crescut, greutatea corporală și obezitatea centrală (Dahmen și colab., 2001; Kok și colab., 2003; Nishino și colab., 2001; Schuld și colab., 2000) și au subliniat legătura critică dintre disfuncție orexină, somn și obezitate. În timp ce narcolepsia este cauzată de pierderea dramatică a semnalizării orexinei, dovezile sugerează că perturbațiile mai ușoare ale sistemului orexinului pot perturba porțiunea normală orexinergică a tranzițiilor stării somn/veghe și astfel contribuie la o calitate slabă a somnului. În plus, pacienții narcoleptici cu deficit de orexină sunt mai obezi în comparație cu pacienții narcoleptici cu niveluri normale de orexină LCR (Nishino și colab., 2001). S-a demonstrat că reducerea greutății crește orexina plasmatică la adolescenți (Bronsky și colab., 2007), sugerând că adipozitatea crescută ar putea duce la reducerea semnalizării orexinei. Relația dintre orexină și obezitate este complexă și, în multe cazuri, este dificil să se determine dacă factori precum nivelul activității fizice, calitatea somnului sau nivelurile circulante de orexină sunt o consecință sau un factor cauzal pentru dezvoltarea obezității.

3.2. Orexina și somnul la oameni