Trimite un Tweet

Actualizare 7:15: Faceți clic aici pentru comentariile lui Orexigen despre această situație.

cardiolog

Un cardiolog de vârf acuză un producător de medicamente cu care a lucrat îndeaproape că a făcut declarații înșelătoare cu privire la medicamentul ei pentru slăbit și a refuzat să elibereze date care ar submina afirmațiile sale anterioare.

Pilula, Contrave, a fost prescrisă de 117.000 de ori în primele sale trei luni pe piață, o lansare mai bună decât orice medicament pentru obezitate din ultimul deceniu. Lucrurile păreau să se îmbunătățească și mai mult în martie, când producătorul lui Contrave, Orexigen Therapeutics, a publicat date care susțineau că medicamentul nu numai că îi ajuta pe pacienți să piardă în greutate, ci și să prevină atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale și decesele cauzate de bolile cardiovasculare cu un uimitor 41%, statistic cantitate semnificativă.

Dar Steven Nissen, președinte de cardiologie la Cleveland Clinic și cercetătorul principal al studiului cu 9.000 de pacienți, a protestat imediat că rezultatul a fost prematur și de neîncredere. La fel a făcut și John Jenkins, șeful Biroului pentru noi medicamente de la Food and Drug Administration. Acum, printr-un comunicat de presă al Cleveland Clinic și un interviu cu Forbes, Nissen, binecunoscut pentru rolul său în creșterea alarmelor cu privire la siguranța medicamentelor precum Merck’s Vioxx și GlaxoSmithKline’s Avandia, a publicat datele pentru a susține acea dispută.

Presupusul beneficiu aproape a dispărut odată cu trecerea timpului. Pe măsură ce numărul de atacuri de cord, accidente vasculare cerebrale și decese cardiovasculare a crescut de la 94 la 192, diferența de 41% dintre cei care au primit Contrave și cei care au primit placebo s-a redus la doar 12% și nu mai era semnificativă statistic. Mai multe dovezi ar putea fi lipsite de sens: pacienții cărora li s-a administrat Contrave au fost mai predispuși să aibă dureri în piept și mai predispuși să moară din alte cauze decât bolile de inimă. Mulți pacienți care ar fi avut un beneficiu au încetat de fapt să ia medicamentul.

Mai rău, Orexigen a încercat să blocheze eliberarea noilor date. Pe 26 martie, comitetul executiv al studiului a votat în unanimitate ca studiul să fie oprit și datele publicate. Dar timp de șase săptămâni, Orexigen a refuzat în mod repetat să aprobe un comunicat de presă, spune Nissen. Astăzi, Orexigen și partenerul său de marketing, Takeda, au emis un comunicat spunând doar că studiul a fost oprit. Lansarea clinicii Cleveland, neautorizată de companii și completată cu date, a urmat câteva minute mai târziu.

Orexigen nu a returnat imediat mai multe apeluri telefonice și e-mailuri care solicitau comentarii.

Contrave este o combinație de două medicamente vechi: bupropionul, ingredientul activ al antidepresivului Wellbutrin și naltrexonă, care este utilizată pentru a trata dependența de alcool. Într-un studiu, 42% dintre pacienții tratați cu Contrave au pierdut cel puțin 5% din greutatea corporală, comparativ cu 17% dintre pacienții tratați cu placebo. Dar pentru mulți pacienți, medicamentul nu funcționează; pierderea medie în greutate este cu doar 4% mai bună decât un placebo.

Deoarece bupropionul crește tensiunea arterială, FDA a dorit să fie sigură că Contrave nu a crescut riscul de atacuri de cord sau accidente vasculare cerebrale. Așadar, a fost necesar ca Orexigen să efectueze studiul Nissen, numit LIGHT. Nissen și grupul său de la Cleveland Clinic au fost aduși parțial din cauza reputației sale pentru siguranța medicamentelor - dacă el a condus medicamentul în siguranță, alți medici ar fi mai probabil să creadă.

Procesul a fost conceput pentru a demonstra că Contrave a provocat o creștere cu mai mult de 40% a atacurilor de cord, a accidentelor vasculare cerebrale și a deceselor cardiovasculare (numite eufemistic „evenimente cardiovasculare” de către medici). Se aștepta să dureze până în 2017.

Dar FDA a permis Contrave pe piață mai devreme, folosind un mecanism de reglementare care fusese propus inițial de Nissen însuși. Orexigen ar putea arunca o privire asupra datelor cu 25% din parcurs și ar putea folosi aceste date pentru a le depune la FDA dacă ar arăta că Contrave nu face decât să dubleze riscul unui eveniment cardiovascular. Înțelegerea a venit însă cu corzi.

Nissen spune că patru directori Orexigen au semnat un document de 14 pagini în care se spune că compania va lua măsuri extreme pentru a se asigura că doar o echipă SWAT de reglementare atent selecționată va vedea rezultatele. Zone specifice ale birourilor companiei ar fi blocate pentru a păstra rezultatele secrete, iar echipa nu ar folosi sistemul de e-mail corporativ al Orexigen pentru a le partaja.

S-a întâmplat ceva foarte diferit. Potrivit documentelor FDA, peste 100 de persoane au văzut rezultatele, inclusiv oficiali de top Orexigen, consultanți externi și avocați. Și, într-o surpriză completă, rezultatele păreau de fapt să arate că Contrave a prevenit evenimentele cardiovasculare. FDA a condamnat compania pentru că a permis scurgerea datelor și a spus că studiul nu mai poate fi utilizat pentru a satisface cerința de reglementare a Orexigen - compania va trebui să facă un al doilea studiu la un cost estimat la peste 100 de milioane de dolari.

În loc să păstreze informațiile liniștite, directorii Orexigen au decis că au obligația fiduciară de a depune un brevet pe baza informațiilor. Nissen a aflat despre brevet de la executivii Takeda, care preluaseră conducerea de zi cu zi a studiului clinic de la Orexigen. „Am fost livid”, spune el. - Aproape că nu mi-a venit să cred.

Când brevetul a fost aprobat pe 3 martie, Orexigen a depus la Securities and Exchange Commission un document care includea numărul total de evenimente cardiovasculare și estimarea preliminară privind reducerea riscului pentru pacienți. Acțiunile companiei au crescut cu 30%.

Chiar și atunci, a spus Nissen, au existat probleme în datele pe care Orexigen nu le-a dezvăluit medicilor, pacienților sau investitorilor. În primul rând, nu a dezvăluit faptul că încă patru pacienți, în total 29, au avut dureri în piept în timpul tratamentului cu Contrave. Dar problemele mai importante au avut legătură cu modul în care sunt analizate studiile clinice.

De obicei, cercetătorii folosesc un standard foarte dur, numit intenția de a trata, pentru testarea eficacității medicamentelor. Dacă un pacient este alocat aleatoriu pentru a obține un medicament, acesta este luat în considerare în studiul clinic, chiar dacă decide să înceteze să îl mai ia. În mod normal, acest lucru face un test mai dur. Pacienții care încetează să mai ia un medicament pentru inimă nu obțin de obicei niciun beneficiu din acesta.

Dar în acest caz, probabil din cauza jocului întâmplării întâmplătoare, s-a întâmplat ceva diferit. La pacienții care au rămas pe Contrave sau placebo, a existat o reducere cu 30% a riscului de atacuri de cord, accident vascular cerebral sau decese cardiovasculare. Dar la cei care au încetat să mai ia medicamentul, beneficiul a fost mult mai mare cu 53%. Cu alte cuvinte, rezultatele au fost mai bune dacă pacienții au fost desemnați să ia Contrave, dar apoi nu! Diferențele au fost dramatice. În grupul în afara tratamentului, au existat 12 decese cardiovasculare în grupul placebo și 1 în grupul Contrave.

Nu este surprinzător. Când cercetătorii doresc să arunce o privire timpurie asupra unui studiu clinic, regulile de semnificație statistică se schimbă de fapt. Oprirea studiului necesită de fapt un nivel de certitudine mult mai ridicat, rezultatul este adevărat, deoarece cu cât arăți mai des, cu atât este mai probabil să găsești rezultatul exact pe care îl speri din întâmplare.

Nissen și Jenkins ale FDA au avertizat că rezultatul este probabil fals. „Fă un pas înapoi și gândește-te o secundă”, mi-a spus atunci Jenkins. „Am solicitat acest studiu, deoarece ne îngrijorează faptul că Contrave poate provoca evenimente cardiovasculare adverse datorită efectului său asupra tensiunii arteriale și a ritmului cardiac. Așadar, probabilitatea ca medicamentul să aibă un beneficiu timpuriu este foarte puțin probabilă ”.

FDA a fost inițial îngrijorată de faptul că rezultatele studiului au scurs la 100 de persoane și a decis să nu o accepte. Dar acum au fost eliberați în întreaga lume. Nissen spune că oricum spera să continue până la sfârșitul procesului, dar că comitetul său executiv se confruntă cu o altă problemă: pacienții aveau mai puține infarcturi și accidente vasculare cerebrale decât se aștepta. Pentru ca procesul să se finalizeze, medicii ar trebui să înscrie încă 5.000 de pacienți. Era inutil.

Comitetul executiv a votat în unanimitate pentru a recomanda oprirea procesului și ca datele până la jumătatea drumului să fie publicate imediat. Le-au spus lui Orexigen și li s-au arătat datele mai mature. Beneficiile cardiovasculare nu numai că păreau să dispară, dar a existat o diferență în decesele din alte cauze: 26 de decese la Contrave și 17 la placebo. Diferența nu a fost semnificativă statistic.

Nissen a început să lucreze cu Takeda pentru a crea un comunicat de presă simplu care să conțină datele mai mature. De fiecare dată când Takeda aproba eliberarea, Orexigen o respinge. Procesul a continuat timp de șase săptămâni și chiar a continuat, deoarece Orexigen a efectuat un apel de câștig în timpul căruia directorii au spus că nu a fost luată nicio decizie cu privire la studiu.

În cele din urmă, a decis că Clinica Cleveland va emite pur și simplu propria sa eliberare, fără aprobarea companiilor, după ce a fost anunțat că procesul s-a oprit. În această dimineață, asta s-a întâmplat.