Obiective Pentru a compara eficacitatea și siguranța SB4 (un etanercept biosimilar) cu produsul de referință etanercept (ETN) la pacienții cu artrită reumatoidă (RA) moderată până la severă în ciuda terapiei cu metotrexat (MTX).

fază

Metode Acesta este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, paralel, multicentric, cu un obiectiv primar de 24 de săptămâni. Pacienții cu RA moderată până la severă în ciuda tratamentului cu MTX au fost randomizați pentru a primi o doză săptămânală de 50 mg de SB4 subcutanat sau ETN. Obiectivul principal a fost răspunsul Colegiului American de Reumatologie 20% (ACR20) în săptămâna 24. Au fost măsurate și alte obiective de eficacitate, precum și siguranța, imunogenitatea și parametrii farmacocinetici.

Rezultate 596 de pacienți au fost randomizați fie la SB4 (N = 299), fie la ETN (N = 297). Rata de răspuns ACR20 în săptămâna 24 în setul per protocol a fost de 78,1% pentru SB4 și 80,3% pentru ETN. IC 95% al ​​diferenței de tratament ajustate a fost de -9,41% până la 4,98%, care este complet conținut în marja de echivalență predefinită de -15% până la 15%, indicând echivalența terapeutică între SB4 și ETN. Alte criterii finale de eficacitate și criterii farmacocinetice au fost comparabile. Incidența evenimentelor adverse apărute în tratament a fost comparabilă (55,2% față de 58,2%), iar incidența dezvoltării anticorpilor antidrog până la săptămâna 24 a fost mai mică în SB4 comparativ cu ETN (0,7% față de 13,1%).

Concluzii SB4 s-a dovedit a fi echivalent cu ETN din punct de vedere al eficacității în săptămâna 24. SB4 a fost bine tolerat cu un profil de imunogenitate mai scăzut. Profilul de siguranță al SB4 a fost comparabil cu cel al ETN.

Numere de înregistrare de încercare NCT01895309, EudraCT 2012-005026-30.

  • Anti-TNF
  • Artrita reumatoida
  • DMARD (biologice)

Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixeze, să adapteze, să construiască pe această lucrare necomercial și să licențieze lucrările derivate pe diferite condiții, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător și utilizarea să nu fie comercială. A se vedea: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Statistici de pe Altmetric.com

Introducere

Etanercept este o proteină de fuziune p75Fc a receptorului factorului de necroză tumorală umană recombinantă (TNF). Etanercept este bine stabilit și este utilizat pe scară largă în practica clinică de aproximativ 15 ani, cu un profil farmacologic, eficacitate și siguranță bine caracterizat.1-5 Licențiat inițial pentru utilizarea în artrita reumatoidă (RA) moderată până la severă, indicațiile terapeutice au au fost extinse treptat și cuprind tratamentul pacienților cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis și, de asemenea, psoriazis pediatric. Recent, etanercept a fost aprobat și pentru utilizarea în spondiloartrita axială non-radiografică de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) .6

Un biosimilar este un medicament biologic care conține o versiune a substanței active a unui medicament biologic original deja autorizat (medicament de referință). Un biosimilar demonstrează similaritatea cu medicamentul de referință în ceea ce privește caracteristicile de calitate, activitatea biologică, siguranța și eficacitatea pe baza unui exercițiu de comparabilitate cuprinzător.7-9

SB4 a fost dezvoltat ca un biosimilar produsului de referință etanercept (ETN). SB4 este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în sistemul de expresie a celulelor de mamifer ovar de hamster chinezesc. Activități structurale, fizico-chimice și biologice similare ale SB4 și ETN au fost arătate folosind metode analitice de ultimă generație, inclusiv cartografierea peptidelor, testul de legare TNF-α și testul bazat pe celule de neutralizare TNF-α. Echivalența farmacocineticii (PK) între SB4 și ETN a fost demonstrată într-un studiu de fază I efectuat la subiecți bărbați sănătoși.10 Obiectivul acestui studiu a fost să compare eficacitatea, siguranța, PK și imunogenitatea SB4 și ETN la pacienții cu RA.

Metode

Pacienți

Pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani cărora li s-a diagnosticat RA conform criteriilor revizuite din 1987 ale Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru ≥ 6 luni și ≤ 15 ani înainte de screening au fost eligibili pentru studiu. Pacienții trebuiau să aibă o boală activă definită ca ≥6 articulații umflate și ≥6 fragede și fie rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) ≥28 mm/h, fie proteina C reactivă serică (CRP) ≥1,0 ​​mg/dL în ciuda tratamentului cu metotrexat (MTX) pentru ≥ 6 luni (doză stabilă de 10-25 mg/săptămână timp de ≥ 4 săptămâni înainte de screening). Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și glucocorticoizii orali (echivalenți cu ≤10 mg prednisolon) au fost permise dacă au primit o doză stabilă ≥ 4 săptămâni înainte de randomizare.

Criteriile majore de excludere au constat în tratamentul anterior cu orice agent biologic, antecedente de boli limfoproliferative, insuficiență cardiacă congestivă (New York Heart Association Clasa III/IV) sau tulburări demielinizante, diagnosticul de tuberculoză activă (TB) și sarcina sau alăptarea la screening.

Criteriile suplimentare de eligibilitate sunt enumerate în anexa 1 suplimentară online.

Design de studiu

Acest studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, în ​​paralel, a fost realizat la 73 de centre din 10 țări din Europa, America Latină și Asia. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1: 1 pentru a primi 50 mg de SB4 sau ETN (vezi apendicele suplimentar 2 online). Pacienții s-au auto-administrat SB4 sau ETN o dată pe săptămână timp de până la 52 de săptămâni prin injecție subcutanată. Toți pacienții au trebuit să ia MTX (10-25 mg/săptămână) și acid folic (5-10 mg/săptămână) în timpul studiului. Acest studiu este în curs de desfășurare, iar acest raport reprezintă date privind eficacitatea până la 24 de săptămâni de tratament și date de siguranță până la punctul limită de raportare intermediară de 24 de săptămâni (21 iulie 2014).

Obiective de studiu

Obiectivul principal a fost rata de răspuns ACR20 în săptămâna 24. Alte obiective de eficacitate au fost răspunsurile ACR50 și ACR70, indicele numeric al răspunsului ACR (ACR-N), modificarea scorului activității bolii în 28 articulații (DAS28) pe baza ESR, zona de sub curba (ASC) a ACR-N, ASC a schimbării în DAS28 și răspunsul Ligii Europene împotriva Reumatismului (EULAR). Obiectivele de siguranță au inclus incidența evenimentelor adverse (AE) și a evenimentelor adverse grave (SAE).

Analizele PK au fost efectuate la populația PK, care a inclus un subgrup de pacienți din site-urile de studiu predesemnate. Punctele finale cheie ale PK au inclus concentrația serică a minimei (Ctrough) și suprafeței sub curba concentrație - timp în timpul intervalului de dozare (AUCτ) la starea de echilibru. Concentrațiile serice au fost determinate utilizând un ELISA validat, iar parametrii PK au fost calculați prin analize necompartimentale (WinNonlin V.5.2 sau mai mare, Pharsight, Mountain View, California, SUA).

Imunogenitatea a fost măsurată la toți pacienții. Obiectivele imunogenității au fost incidența anticorpilor antidrog (ADA) și a anticorpilor neutralizanți (NAbs). O abordare cu un singur test cu etichetă SB4 a fost utilizată pentru a evalua imunogenitatea. ADA-urile au fost măsurate utilizând teste validate de electrochiluminiscență, iar NAb-urile au fost măsurate folosind un test competitiv de legare a ligandului.

Detalii despre măsurarea serului și testul de detectare ADA pot fi găsite în apendicele suplimentar 3 online.

Analize statistice

Mărimea eșantionului a fost determinată folosind datele istorice pentru testul de echivalență. Rata de răspuns așteptată ACR20 în săptămâna 24, atât pentru SB4, cât și pentru ETN, era de așteptat să fie de 60% față de studiile anterioare pivot ETN.11-13 Pe baza ratei de răspuns așteptate, marja de echivalență de -15% până la 15% în săptămâna 24 pentru Rata de răspuns ACR20 a fost calculată în conformitate cu Ghidul SUA pentru administrarea alimentelor și medicamentelor pentru studii clinice de non-inferioritate în industrie și Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman Ghid privind alegerea marjei de non-inferioritate și a fost, de asemenea, convenit cu agențiile de reglementare. 14, 15

Având în vedere un nivel α față-verso de 0,05 și 80% putere, marja de echivalență față-verso de 15% a necesitat 438 de pacienți pentru setul per protocol (PPS). Presupunând o pierdere de 20% a pacienților din SPP, studiul a necesitat cel puțin 548 de pacienți randomizați.

Analiza principală a eficacității pentru răspunsul ACR20 în săptămâna 24 a fost efectuată pe SPP în care pacienții au finalizat vizita în săptămâna 24, au primit 80-120% atât din numărul așteptat al administrărilor de medicamente studiate, cât și din suma așteptată a dozelor de MTX și nu au avut abateri majore de protocol care afectează evaluarea eficacității. Pentru a declara echivalența dintre cele două grupuri de tratament, CI de 95% din diferența de tratament ajustată a trebuit să fie în întregime cuprinsă în marja de echivalență de -15% până la 15%. IC 95% din diferența de rate de răspuns ACR20 a fost estimată nemetric folosind greutățile Mantel - Haenszel pentru regiune în timp ce s-a ajustat pentru CRP de bază. Ca analiză de sensibilitate, aceeași analiză a fost repetată pentru setul de analiză completă (FAS), cu date lipsă în săptămâna 24 considerate ca fiind non-răspunsuri pentru a explora soliditatea rezultatelor. Analize similare au fost efectuate pentru răspunsurile ACR50 și ACR70 în săptămâna 24. Alte obiective secundare sunt rezumate descriptiv.

În plus, modelul exponențial timp-răspuns pentru rata de răspuns ACR20 a fost folosit pentru a investiga diferența de tratament în timpul studiului până la săptămâna 24.16 Detalii despre modelul timp-răspuns sunt furnizate în apendicele suplimentar 4 online.

Obiectivele de siguranță și imunogenitate au fost analizate descriptiv pe setul de siguranță care a inclus toți pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Punctele finale PK au fost rezumate descriptiv pe populația PK care a avut cel puțin un eșantion PK colectat.

Analizele au fost efectuate folosind software-ul SAS V.9.2 (SAS Institute, Cary, Carolina de Nord, SUA).

Rezultate

Dispoziția pacientului și caracteristicile de bază

Screeningul pacientului a început în iunie 2013, iar evaluarea de 24 de săptămâni a ultimului pacient a avut loc în aprilie 2014. În general, au fost selectați 777 pacienți, dintre care 596 pacienți au fost randomizați. Un total de 551 de pacienți au finalizat 24 de săptămâni de tratament și 481 (80,7%) pacienți au fost incluși în SPP (75 de pacienți au fost excluși din SPP din cauza abaterilor de protocol, vezi tabelul suplimentar S1 online). Pacienții s-au retras înainte de săptămâna 24, în principal din cauza AE (3,7%) și a retragerii consimțământului (2,7%) (figura 1). Caracteristicile demografice și de bază ale bolii au fost comparabile între grupurile de tratament (tabelul 1).

Date demografice de bază și caracteristici ale bolii

Rezumatul dispoziției pacientului. Un total de 777 de pacienți au fost selectați și 181 de pacienți au fost excluși, în principal datorită îndeplinirii criteriilor de excludere. Au fost posibile mai multe motive de eșec al screeningului. Toți pacienții randomizați au fost incluși în setul complet de analiză și setul de siguranță. Dintre cei 551 de pacienți care au finalizat 24 de săptămâni de tratament, 481 de pacienți au fost incluși în setul de protocol. ETN, referință produs etanercept.

Eficacitate

Rata de răspuns ACR20 în săptămâna 24 în PPS a fost de 78,1% pentru SB4 și 80,3% pentru ETN. IC 95% al ​​diferenței ajustate (SB4 - ETN) în rata de răspuns ACR20 a fost în marja de echivalență predefinită de -15% la 15% atât în ​​PPS (95% CI -9,41% până la 4,98%) și FAS (95% CI -5,24% până la 9,07%), indicând echivalența terapeutică între SB4 și ETN (figura 2). Modelele de răspuns în timp ale SB4 și ETN până la săptămâna 24 în PPS au fost estimate a fi echivalente, deoarece diferența de tratament în ceea ce privește diferența dintre două norme a fost de 12,7 și IC 95% a fost de -4,6 până la 30,0, unde limita superioară 30.0 a fost mai mic decât marja de echivalență pre-specificată de 83.28 (figura 3).

Ratele de răspuns ale Colegiului American de Reumatologie (ACR) în săptămâna 24. Diferența de tratament ajustată și IC-ul său de 95% au fost analizate cu proteina reactivă C inițială ca covariați și stratificate în funcție de regiune. (A) Ratele de răspuns ACR 20% (ACR20) ale SB4 și etanercept (ETN) în setul de protocol și setul de analiză completă. (B) Ratele de răspuns ACR50 ale SB4 și ETN în setul per protocol și setul de analiză completă. (C) Ratele de răspuns ACR70 ale SB4 și ETN în setul de protocol și setul de analiză completă. * Un pacient din grupul SB4 a fost exclus din FAS din cauza lipsei datelor de eficacitate la momentul inițial.

Timpul estimat - curbele de răspuns ale American College of Rheumatology 20% (ACR20) rata de răspuns până la săptămâna 24 în setul per-protocol. Pentru detalii despre procesul de estimare, vă rugăm să consultați textul principal. ETN, etanercept referință produs.

Ratele de răspuns ACR50 și ACR70 în săptămâna 24 în PPS și FAS au fost echivalente între SB4 și ETN. Rata de răspuns ACR50 a fost de 46,6% față de 42,3%, iar rata de răspuns ACR70 a fost de 25,5% față de 22,6% în PPS pentru SB4 și, respectiv, ETN, așa cum se arată în figura 2.

Analizele subgrupurilor privind ratele de răspuns ACR în PPS au arătat rezultate comparabile, indiferent de starea ADA. Proporția pacienților care au atins rata de răspuns ACR20 la pacienții cu rezultate ADA negative a fost de 78,0% în SB4 și 81,5% în ETN (IC 95% -11,12% până la 3,99%) (vezi tabelul suplimentar S2 online).

Îmbunătățirea medie a DAS28 față de valoarea inițială a fost de 2,6 și 2,5 în săptămâna 24 în SB4 și, respectiv, ETN (95% CI -0,14 până la 0,28) (figura 4A). Proporția pacienților care au obținut un răspuns EULAR bun sau moderat (figura 4B), scorul activității cu boală scăzută sau remisie (figura 4C) în săptămâna 24, conform DAS28, a fost similar între SB4 și ETN. ACR-N în săptămâna 24 a fost de 45,0% în SB4 și 43,7% în ETN. ASC al ACR-N până în săptămâna 24 (5822,2 vs 5525,0) și ASC ale modificării DAS28 de la momentul inițial până în săptămâna 24 (358,3 vs 343,5) au fost comparabile între SB4 și ETN.

Modificări în timp ale scorului activității bolii în 28 articulații (DAS28) și răspunsurile Ligii Europene împotriva Reumatismului (EULAR) în săptămâna 24 în setul complet de analiză. (A) Modificarea DAS28 până la săptămâna 24. (B) Răspuns EULAR bazat pe DAS28. (C) Proporția pacienților care au obținut un scor scăzut al activității bolii (LDAS) definit ca DAS28 ≤3,2 și remisie definit ca DAS28 ≤2,6. ETN, referință produs etanercept.

Siguranță

În general, 165 (55,2%) pacienți din SB4 și 173 (58,2%) pacienți din ETN au raportat cel puțin un eveniment advers care a apărut după tratament (TEAE). TEAE-urile frecvente după termenul preferat sunt prezentate în tabelul 2, iar cele mai frecvent raportate TEAE au fost infecția căilor respiratorii superioare (7,0%) și creșterea alaninei aminotransferazei (5,0%) în SB4 și eritemul locului de injectare (11,1%), tractul respirator superior infecție (5,1%) și nazofaringită (5,1%) în ETN. Majoritatea TEAE au fost ușoare până la moderate ca severitate, iar TEAE considerate legate de medicamentul studiat au fost raportate la 83 (27,8%) și 106 (35,7%) pacienți pentru SB4 și, respectiv, ETN. TEAE grave au fost raportate la 13 pacienți fiecare în SB4 și ETN și 34 de pacienți au întrerupt tratamentul din cauza TEAE (15 (5,0%) pacienți față de 19 (6,4%) pacienți).

Evenimente adverse apărute în tratament raportate la ≥ 2% pacienți după termenul preferat, n (%)

Un total de 25 de pacienți (13 pacienți pentru SB4 și 12 pacienți pentru ETN) au fost diagnosticați la screening cu TB latentă, dar au intrat în studiu după finalizarea a cel puțin 30 de zile de tratament pentru TB latentă și în timp ce au primit tratament. Niciunul dintre acești pacienți sau niciun alt pacient nu a dezvoltat TBC activă în timpul studiului. Alte infecții grave au fost raportate la un pacient (0,3%) la SB4 și la patru (1,3%) pacienți la ETN. Au fost raportate afecțiuni maligne la trei (1,0%) pacienți în SB4 (carcinom bazocelular, cancer de sân și cancer pulmonar metastatic) și la unul (0,3%) pacienți cu ETN (carcinom de sân ductal invaziv).

Reacțiile la locul de injectare (ISR), numărate la termenul de grup la nivel înalt de reacții la locul de administrare, au apărut la mai puțini pacienți în SB4 comparativ cu ETN. Au fost raportate 22 ISR la 11 (3,7%) pacienți comparativ cu 156 ISR raportate la 51 (17,2%) pacienți în SB4 și, respectiv, ETN (p, 11-13, 17-19, dar ușor mai mari decât cele presupuse) (60% ) Deoarece tratamentul activ este utilizat în ambele grupuri, studiile biosimilare tind să prezinte rate de răspuns ACR20 mai mari 20-22 comparativ cu studiile pivot controlate.

Deoarece evaluarea primară a eficacității (răspunsul ACR20 în săptămâna 24) a fost evaluată la un moment dat în platoul terapeutic, au fost aplicate diferite obiective de eficacitate și metode statistice pentru a detecta orice neechivalență a eficacității și pentru a sprijini soliditatea analizei eficacității primare. Rata de răspuns ACR20, ACR-N și DAS28 au fost măsurate în mai multe momente de timp diferite la începutul perioadei de tratament. Curbele timp-răspuns ale SB4 și ETN până la săptămâna 24 care arată răspunsul ACR20 în timp au fost estimate a fi echivalente și ASC ale ACR-N până la săptămâna 24 și ASC ale modificării DAS28 (ESR) de la linia de bază până la săptămâna 24 au fost comparabile între SB4 și ETN, indicând faptul că eficacitatea SB4 în timp a fost similară cu ETN.

În acest studiu, Ctrough și starea de echilibru PK au fost investigate într-un subgrup de populație pentru a oferi dovezi de susținere a studiului de fază I comparativ PK la subiecți sănătoși, care a demonstrat un comportament similar PK. În studiul de fază III, valorile Ctrough au fost comparabile între SB4 și ETN la fiecare moment și AUCτ la starea de echilibru a fost relativ mai mare în SB4 comparativ cu ETN; cu toate acestea, diferența numerică se datorează probabil unei variabilități inerente ridicate între subiecți (37,7% față de 50,1%).

Până în prezent, acesta este primul studiu global, multicentric, care compară un ETN biosimilar cu un produs de referință ETN. Echivalența confirmată a SB4 și ETN în acest studiu poate oferi o opțiune alternativă de tratament pentru RA și permite un acces mai bun la biologici pentru pacienți.

Concluzii

SB4 s-a dovedit a fi echivalent din punct de vedere al eficacității clinice în comparație cu ETN. SB4 a fost bine tolerat cu un profil de siguranță comparabil cu ETN.

Mulțumiri

Autorii mulțumesc pacienților care au fost implicați în acest studiu, personalului studiului care a făcut posibilă această lucrare și anchetatorilor studiului: Bulgaria: Goranov I, Geneva-Popova M, Shimbova K, Mihaylova M, Nestorova R, Stoilov R, Todorov S, Dimitrov E; Columbia: Vargas F, Londoño J; Cehia: Podrazilova L, Mosterova Z, Sedlackova M, Simkova G, Brabcova H, Urbanova Z, Kopackova J, Vitek P, Stejfova Z; Ungaria: Nagy M, Sulyok G, Kranicz A, Sillo A, Simoncsics E; Republica Coreea: Choe J, Lee S, Lee S, Kang S, Bae S, Kim J; Lituania: Lietuvininkiene V, Kausiene R, Stropuviene S, Kriauciuniene V; Mexic: Garcia de la Torre I; Polonia: Janecka I, Rychlewska-Hanczewska A, Lis-Studniarska D, Zielinska A, Daniluk S, Hilt J, Glogowska-Szelag J, Kolczewska A, Sliwowska B, Rell-Bakalarsk M, Grabowicz-Waśko B, Marcinkiewicz Zz, Hajduk-Kubacka S; Ucraina: Ignatenko G, Vatutin M, Gasanov Y, Gnylorybov A, Shevchuk S, Rekalov D, Povoroznyuk V, Yatsyshyn R, Petrov A, Stanislavchuk M; Marea Britanie: Haigh R. Autorii mulțumesc, de asemenea, echipei de studiu pentru asistență în gestionarea logistică și raportarea studiului, în special Ilsun Hong (manager principal al studiului clinic) și Evelyn Eubene Hong (soluții științifice pentru scriere și suport editorial).