H.M. Fatemi, E.M. Kolibianakis, M. Camus, H. Tournaye, P. Donoso, E. Papanikolaou, P. Devroey, Adăugarea de estradiol la progesteron pentru suplimentarea luteală la pacienții stimulați cu antagonist GnRH/rFSH pentru FIV: un studiu controlat randomizat, reproducere umană, volum 21, Ediția 10, octombrie 2006, paginile 2628–2632, https://doi.org/10.1093/humrep/del117

estradiol

Abstract

Introducere

Faza luteală este definită ca perioada de la debutul ovulației până la stabilirea unei sarcini sau reluarea menstruației 2 săptămâni mai târziu. În contextul tehnicilor de reproducere asistată, susținerea fazei luteale este termenul folosit pentru a descrie administrarea de medicamente cu scopul de a sprijini procesul de implantare.

Schema „ideală” de susținere a fazei luteale în cicluri stimulate a fost un subiect de dezbatere încă din primele zile ale FIV. Edwards și Steptoe (1980) au fost primii care au postulat inadecvarea fazei luteale care rezultă din stimularea ovariană ca cauză a eșecului FIV. Deși mecanismul exact cu care suportul fazei luteale îmbunătățește implantarea nu este clar, este bine acceptat faptul că suplimentarea fazei luteale este crucială în timpul dintre dispariția HCG exogen administrat pentru maturarea finală a ovocitelor și creșterea HCG endogen în timpul implantării timpurii (Nyboe și colab., 2002).

Rolul progesteronului ca suport luteal în ciclurile stimulate este bine stabilit (Maslar, 1988). Cu toate acestea, controversa înconjoară beneficiul suplimentării suplimentare cu estradiol (E2). (Ludwig și Diedrich, 2001). Smitz și colab. (1993), într-un studiu prospectiv randomizat, au evaluat avantajul adăugării valeratului de E2 6 mg pe os zilnic la progesteron micronizat intravaginal (600 mg zilnic) ca supliment luteal la 378 femei infertile superovulate cu un agonist GnRH (GnRHa) și HMG pentru FIV . Rata clinică a sarcinii a fost similară indiferent dacă valeratul de E2 a fost sau nu adăugat la progesteron intravaginal.

S-a demonstrat că pentru pacienții care sunt tratați cu protocolul GnRHa lung pentru COS, adăugarea de E2 la regimul de sprijin pentru progestin are un efect benefic asupra sarcinii și a ratelor de implantare. Cu toate acestea, un astfel de efect nu a putut fi arătat în protocolul scurt GnRHa.

În prezent, nu există date referitoare la efectul administrării concomitente de E2 cu progesteron în ciclurile antagoniste ale GnRH asupra probabilității sarcinii. Scopul acestui studiu controlat randomizat (ECA) a fost de a compara ratele de sarcină în curs de desfășurare între două moduri diferite de suplimentare luteală, utilizând progesteron cu și fără adăugarea de E2 la pacienții stimulați cu antagoniști FSH recombinanti (rFSH) și GnRH.

Materiale și metode

Populația de pacienți

Între octombrie 2004 și octombrie 2005, 201 pacienți infertili au fost randomizați pentru a primi progesteron sau progesteron plus E2 pentru susținerea fazei luteale, în conformitate cu o listă de randomizare generată de computer, care nu a fost ascunsă înainte de inițierea stimulării. Criteriile de includere au fost vârsta ≤39 ani, IMC între 18 și 29 kg/m 2, prezența ambelor ovare, nivelurile bazale de E2 (≤80 pg/ml), progesteron (≤1,6 ng/ml) și nivelurile 2 de FSH, azoospermie extracția testiculară a spermei (TESE) și necesitatea diagnosticului genetic preimplantator (PGD).

Proiectul de cercetare a fost aprobat de Consiliul nostru de revizuire instituțională.

Stimularea ovariană și procedurile FIV/ICSI

FSH recombinant (Puregon®, NV Organon, Oss, Olanda) a fost început în după-amiaza zilei 2 a ciclului la 200 UI. Doza de rFSH a rămas neschimbată în timpul stimulării până în ziua 10 a ciclului. Pentru a inhiba creșterea prematură a LH, a fost utilizat antagonistul GnRH zilnic (Orgalutran® 0,25 mg, NV Organon) din dimineața zilei 6 de stimulare. Maturarea finală a ovocitelor a fost realizată prin administrarea a 10.000 UI de HCG (Pregnyl®, NV Organon) de îndată ce au fost prezenți ≥3 foliculi de ≥17 mm. Recuperarea ovocitelor a fost efectuată la 36 de ore după administrarea HCG. Studiile anterioare au descris în detaliu procedurile ICSI și FIV (Van Steirteghem și colab., 1993; Devroey și colab., 1995; Devroey și Van Steirteghem, 2004; Van Landuyt și colab., 2005).

Embrionii au fost transferați în ziua 3 după recuperarea ovocitelor. Fie unul sau doi embrioni au fost transferați pe pacient. Pacienții au fost stratificați în funcție de numărul de embrioni transferați.

Suplimentarea luteală

Progester un grup

S-a aplicat suplimentarea fazei luteale cu administrare vaginală de 600 mg progesteron micronizat natural în trei doze separate (Utrogestan®, Besins-Iscovesco, 100 mg 3 × 2/zi), începând cu o zi după recuperarea ovocitelor și continuând până la 7 săptămâni de gestație în cazul sarcinii a fost realizat.

Grupa progesteron/E2

Același tratament ca și în grupul anterior a fost aplicat cu adăugarea de valerat E2 (Progynova®, Schering NV, SA B-1831 Diegem, Belgia) 2 × 2mg/zi per os, începând de asemenea la o zi după recuperarea ovocitelor și continuând până la 7 săptămâni de gestație dacă s-a realizat sarcina. Progynova® 2 mg a fost administrat o dată dimineața și o dată seara.

Măsurători hormonale

Evaluarea hormonală a fost efectuată la inițierea stimulării și în ziua administrării HCG. Au fost prelevate probe suplimentare de sânge, după cum este necesar, între inițierea antagonistului și administrarea HCG. Testul seric HCG a fost efectuat în zilele 16 și 18 după administrarea HCG. LH seric, FSH, HCG, E2 și progesteron au fost măsurate cu imunoanalizatorul automat Elecsys (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). Coeficienții de variație (CV) intra-test și inter-test au fost Kolibianakis și colab., 2004).

Măsuri finale

Principala măsură a rezultatului a fost sarcina în curs de desfășurare pentru fiecare pacient randomizat. Măsura secundară a rezultatului a fost pierderea timpurie a sarcinii. Sarcina continuă a fost definită ca sarcina care se dezvoltă peste 12 săptămâni, în timp ce pierderea timpurie a sarcinii a fost definită ca proporția pacienților cu HCG inițial pozitiv la care sarcina nu a reușit să se dezvolte înainte de 12 săptămâni de gestație.

analize statistice

Mărimile eșantionului de 1417 în fiecare grup ating o putere de 80% la un nivel de semnificație de 5% pentru a detecta o diferență de 5%, considerată ca fiind importantă din punct de vedere clinic, presupunând o rată de sarcină continuă de 35% în grupul de tratament și o rată de sarcină de 30% în curs de grupul de control. Acest lucru nu este fezabil pentru un singur studiu de centru. Astfel, pornind de la studiul actual, scopul a fost de a furniza date despre efectul E2 pe lângă progesteronul micronizat asupra ratelor de sarcină în curs de desfășurare la o populație relativ mare de pacienți, care ar putea fi inclusă într-o meta-analiză viitoare pe această temă. A fost făcută o alegere arbitrară pentru a efectua o analiză atunci când 100 de pacienți au fost incluși în fiecare braț. Din câte știm, acesta este primul RCT care evaluează E2 în plus față de progesteron micronizat pentru sprijin luteal în ciclurile antagoniste GnRH.

Variabilele metrice distribuite în mod normal au fost analizate folosind eșantionul independent t-test, în timp ce valorile ne distribuite în mod normal au fost analizate utilizând testul U Mann-Whitney. Variabilele nominale au fost analizate sub formă de tabele de frecvență utilizând testul exact al lui Fisher. Toate testele au fost cu două cozi, cu un nivel de încredere de 95% (P 1. Nu s-au observat diferențe semnificative între cele două grupuri pentru vârsta medie la inițierea stimulării, numărul studiilor anterioare FIV, numărul de complexe de ovocite cumulus recuperate, numărul de embrioni transferați, numărul de embrioni înghețați în ziua 3 de cultură, IMC, zile de stimulare și unități rFSH utilizate pentru stimulare. Mai mult, cauza infertilității în cele două grupuri a fost, de asemenea, similară (Tabelul I).

Organigrama pacienților incluși în studiu. OPU, ridicarea ovocitelor; ET, transfer de embrioni.