Adam Bisaga

1 Division on Abstance Substance, New York State Psychiatric Institute and Department of Psychiatry, College of Physicians and Chirurons of Columbia University, 1051 Riverside Drive, Unit 120, New York, NY 10032, SUA

Wojciech Danysz

2 Departamentul de farmacologie In Vivo, Merz Pharmaceuticals, Frankfurt pe Main, Germania.

Richard W. Foltin

1 Division on Abstance Substance, New York State Psychiatric Institute and Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons of Columbia University, 1051 Riverside Drive, Unit 120, New York, NY 10032, SUA

Abstract

Consumul excesiv de alimente foarte gustabile poate contribui la dezvoltarea creșterii în greutate. Prin urmare, medicamentele care suprimă selectiv consumul de astfel de alimente ar fi utile în practica clinică. Am comparat efectele antagoniștilor glutamatergici memantină și MTEP cu dexfenfluramină la babuini cărora li s-a oferit acces periodic la alimente foarte plăcute și acces ad libutum la o dietă standard de chow. Trei zile pe săptămână babuinii primeau o bomboană acoperită cu zahăr în timpul primei mese, iar în alimentațiile ulterioare erau disponibile peleți standard de dietă. Toți babuinii au obținut o cantitate mai mare de energie din singura masă de bomboane decât din dieta standard pe parcursul unei zile întregi. Pre-tratamentul cu dexfenfluramină, memantină și MTEP a produs scăderi ale consumului de bomboane fără a modifica comportamentul de căutare a bomboanelor. În același timp, dexfenfluramina și memantina, dar nu MTEP, au produs o scădere a căutării și consumului de pelete standard de chow. Atât memantina, cât și MTEP sunt agenți promițători pentru tratamentul obezității.

1. Introducere

Sistemele de neurotransmițători glutamatergici ar putea fi vizate pentru dezvoltarea medicamentelor în tulburările alimentare. Căile de glutamat sunt o componentă importantă a căii de recompensă centrală, implicată în reglarea comportamentelor întărite și consumatoare legate de consumul de droguri abuzive și alimente preferate (Parsons și colab., 2005). Deoarece rolul căilor glutamatergice în reglarea consumului de tip binge este necunoscut, al doilea obiectiv al prezentului studiu a fost evaluarea efectelor compușilor glutamatergici, antagoniștii receptorilor NMDA memantină (Parsons și colab., 2005) și antagonistul mGluR5 MTEP Busse et al., 2004) în modelul de laborator al consumului excesiv de alcool și pentru a compara aceste efecte cu efectele dexfenfluraminei.

2 metode

2.1 Animale

Patru babuini masculi adulți (Papio cynocephalus anubis), cu o greutate de 18,3 până la 23,1 kg, și patru babuini femele adulți, cu o greutate de 10,7 până la 15,8 kg, au fost adăpostiți individual în cuști standard pentru primate non-umane (0,94 × 1,21 × 1,52 m înălțime) la New Institutul de Psihiatrie al Statului York. Camera a fost iluminată cu iluminare fluorescentă de la 7:00 la 19:00 zilnic. În plus față de mâncarea și bomboanele câștigate în timpul sesiunilor experimentale, au fost administrate zilnic și două vitamine masticabile, două bucăți de fructe proaspete și un biscuit de câine. Apa era disponibilă ad libitum dintr-un canal situat în spatele fiecărei cuști. Animalele au avut experiență de răspuns la bomboane și chow folosind proceduri similare (Foltin, 2006a) și au primit doze acute de droguri (Foltin, 2006a, Foltin și Haney, 2007). Toate aspectele legate de întreținerea animalelor și procedurile experimentale au fost conforme cu S.U.A. Ghidul Institutului Național de Sănătate pentru Îngrijirea și Utilizarea Animalelor de Laborator și a fost aprobat de Comitetul de îngrijire și utilizare a animalelor al Institutului de Psihiatrie al Statului New York.

2.2 Programul de armare (Figura 1)

receptorilor

Diagrama zilei experimentale. O lună, miercuri și vineri a fost disponibilă o masă cu bomboane urmată de mai multe mese cu pelete alimentare, iar în zilele rămase ale săptămânii au fost disponibile doar mai multe mese cu pelete alimentare. O masă a fost inițiată prin finalizarea unui interval de căutare de 30 de minute, timp în care fiecare al zecelea răspuns a fost urmat de iluminarea luminilor care au însoțit livrarea de bomboane sau pelete de alimente. După intervalul de 30 de minute, fiecare al zecelea răspuns a fost urmat de livrarea de bomboane sau de pelete alimentare împreună cu prezentarea ușoară. Componenta de prelevare sa încheiat după ce animalul a încetat să răspundă timp de 10 minute. Pentru a avea o altă făină de pelete alimentare, animalul a trebuit să câștige un interval de căutare de 30 de minute. Astfel, momentul și mărimea meselor au fost determinate individual de fiecare animal.

În timpul fiecărei mese cu dietă obișnuită, babuinii au primit 1 peletă alimentară (pelete alimentare de 1 g cu aromă de banană care conțin 3,3 kcal/g: 0,55 g carbohidrați, 0,03 g grăsimi, 0,2 g proteine; Bio-Serv, Frenchtown, NJ). Livrarea peletelor a fost însoțită de iluminarea tuturor celor 4 lumini de stimul deasupra celor 2 pârghii timp de 8 s. Iluminarea celor 4 lumini timp de 8 s a avut loc, de asemenea, la finalizarea fiecărui FR 10 în timpul fazelor apetisante care preced fazele consumului de alimente. Răspunsurile făcute în timp ce luminile de stimulare clipeau nu au fost luate în considerare pentru îndeplinirea cerinței de răspuns FR10, adică a existat un interval de timp de 8 s după fiecare livrare a întăritorului. În timpul mesei cu bomboane, babuinii au primit 1 Skittle® (1 g; 4,3 kcal: 0,9 g carbohidrați, 0,04 g grăsimi, 0 g proteine; Mars Corp., Hackettstown, NJ). Livrarea bomboanelor a fost însoțită de intermitent (1 s aprins: 1 s oprit) a 2 lumini de stimul albe situate deasupra buncărului alimentar timp de 8 s. Intermitentul celor 2 lumini albe timp de 8 secunde a avut loc, de asemenea, la finalizarea fiecărui FR 10 în timpul fazei apetitive care precedă faza de consum de bomboane.

2.3 Procedură și droguri

Patru zile pe săptămână erau disponibile numai pelete alimentare și în celelalte 3 zile din fiecare săptămână (luni, miercuri și vineri), sesiunile zilnice începeau cu o singură masă cu bomboane. Babuinii au fost liberi să înceapă să răspundă la pelete sau bomboane începând cu ora 9:00. Finalizarea primelor 10 răspunsuri la manipanda apetitivă a început faza apetitivă, care a durat cel puțin 30 min și maxim 40 min. După finalizarea fazei apetitive, babuinii au câștigat 1 peletă sau 1 bucată de bomboane după fiecare 10 răspunsuri, „masa” terminându-se atunci când babuinul a încetat să mai tragă manipulanda timp de 10 minute. În zilele cu pelete, babuinii puteau lua mai multe mese pe parcursul a 24 de ore, dar trebuiau să finalizeze o fază apetisantă de 30 de minute înainte de fiecare fază de consum. În zilele cu bomboane, după sfârșitul mesei cu bomboane, babuinii ar putea lucra pentru mesele cu pelete până la 9:00 dimineața următoare. Nu au existat stimuli care să indice dacă prima masă a zilei ar fi bomboane sau pelete până la prima prezentare a stimulului în timpul fazei apetitive, adică, luminile intermitente indică faptul că o masă cu bomboane va avea loc după finalizarea fazei apetitive și iluminarea prelungită a unei alte un set de lumini a indicat că o masă de pelete ar avea loc după finalizarea fazei apetitive.

Memantine HCl (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt/M, Germania), Dexfenfluramine HCl (Sigma-Aldrich Chemical Corp., St. Louis. MO, SUA) și MTEP (sintetizate de Merz Pharmaceuticals) au fost dizolvate în soluție salină sterilă. Dexfenfluramina și memantina au fost administrate în doze de 0,25, 0,50, 1,0, 2,0 mg/kg, iar MTEP a fost administrat în doze de 0,50, 1,0, 2,0 și 4,0 mg/kg. Toate animalele au primit toate dozele tuturor medicamentelor cu fiecare evaluare a răspunsului la doză determinată pe o perioadă de 6 săptămâni. Medicamentele au fost administrate intramuscular (i.m.) într-un mușchi al coapsei (localizarea variază între sesiuni) luni înainte de o sesiune de bomboane și joi înainte de o sesiune de pelete alimentare în fiecare săptămână la ora 0900, cu injecții placebo administrate marți și/sau vineri în fiecare săptămână. Cele 2 doze mai mici ale fiecărui medicament au fost testate înainte de cele 2 doze mai mari ale fiecărui medicament: în cadrul fiecărei perechi de doze, doza a fost contrabalansată astfel încât 2 femele și 2 bărbați au primit prima doză cea mai mică din fiecare pereche de doze, iar 2 femele și 2 bărbați au primit prima doză cea mai mare din fiecare pereche de doze.

2.4 Analiza datelor