Controlul apetitului depinde de semnalizarea la „ciliul primar”, arată studiul mouse-ului

Cercetătorii UC San Francisco au descoperit că capacitatea creierului de a regla greutatea corporală depinde de o nouă formă de semnalizare în „circuitul foamei” creierului prin intermediul unor structuri asemănătoare antenei pe neuroni numite cili primari.

celule

Ciliile primare sunt distincte de cilii mobili, proiecțiile asemănătoare degetelor care acționează ca un fel de bandă transportoare celulară, cu funcții precum îndepărtarea resturilor din plămâni și trahee. Ciliile primare imotile au fost considerate odinioară vestigiale, ca o apendice celulară, dar în ultimul deceniu, cercetările de la UCSF și din alte părți au arătat că aceste structuri joacă un rol cheie în multe forme de semnalizare hormonală din organism.

Acum, noul studiu UCSF - publicat pe 8 ianuarie 2018 în Nature Genetics - arată că cilii primari joacă, de asemenea, un rol crucial în semnalizarea în creier. Neurologii sunt obișnuiți să se gândească la semnalizarea creierului în termeni de comunicare chimică sau electrică directă între neuroni în locuri numite sinapse, dar noile descoperiri arată că semnalizarea chimică la nivelul ciliilor primari poate juca, de asemenea, un rol important și trecut cu vederea anterior. În plus, descoperirile sugerează potențiale noi abordări terapeutice ale epidemiei globale de obezitate în creștere, spun cercetătorii.

"Construim o înțelegere unificată a geneticii umane a obezității", a declarat autorul principal Christian Vaisse, MD, dr., Profesor la Centrul pentru diabet de la UCSF și membru al Institutului UCSF pentru genetică umană. „Până de curând, mulți cercetători în materie de obezitate abia auziseră de cilii primari, dar asta se va schimba”.

Proteinele cheie de semnalizare din circuitul foamei creierului se întâlnesc în cilii primari

Epidemia modernă de obezitate este determinată în mare parte de factori de mediu, inclusiv de accesul la surse esențial nelimitate de calorii gata, asociat cu stiluri de viață din ce în ce mai sedentare. Dar nu toți cei expuși acelorași condiții nesănătoase devin supraponderali. Studiile au estimat că geneticile contribuie între 40 și 70 la sută la înclinația oamenilor către creșterea nesănătoasă în greutate.

Începând cu anii 1990, geneticienii au arătat că majoritatea modificărilor genetice care contribuie la obezitatea severă la om par să perturbe o rețea de neuroni din hipotalamusul creierului. Acest „circuit al foamei” monitorizează nivelurile de leptină, un hormon secretat de celulele adipoase și folosește aceste informații pentru a ajusta apetitul și cheltuielile de energie pentru a menține o greutate stabilă. Persoanele (și șoarecii) cu mutații ale genei leptinei în sine sau ale genelor neuronale implicate în detectarea și răspunsul la leptină nu pot detecta când corpul lor are deja o grăsime din abundență și mănâncă constant ca și cum ar fi murit de foame.

Sistemul funcționează astfel: celulele adipoase din tot corpul tău secretă leptină, care se deplasează către creierul tău și este detectată de neuroni într-o parte a hipotalamusului numită nucleul arcuat. Apoi, acești neuroni transmit informații despre nivelurile de leptină către un grup de neuroni dintr-o altă parte a hipotalamusului, numit nucleul paraventricular (PVN), care determină dacă nivelurile de leptină sunt prea mari (indicând excesul de grăsime corporală) sau prea scăzute (indicând energia periculoasă epuizată rezerve). Neuronii PVN trimit apoi instrucțiuni pentru a odihni creierul pentru a vă ajusta pofta de mâncare și nivelul de energie în mod corespunzător.

În ultimii ani, Vaisse și echipa sa au demonstrat că mutațiile dintr-o anumită genă implicată în circuitul foamei - numită MC4R - sunt cel mai frecvent factor determinant al obezității la o singură genă la om, reprezentând 3 până la 5% din toate cazurile de obezitate severă. (definit ca având un indice de masă corporală mai mare de 40). Echipa lui Vaisse a arătat că proteina MC4R - o moleculă receptoră care detectează semnalele chimice produse de celulele din nucleul arcuat - este prezentă într-un subset de celule PVN și pare a fi critică pentru capacitatea acestor neuroni de a răspunde la niveluri ridicate de leptină. prin reducerea poftei de mâncare. Cu toate acestea, cercetătorii știau încă foarte puțin despre acești neuroni sau despre modul lor de funcționare.

În același timp, cercetătorii cililor, cum ar fi Jeremy Reiter, MD, dr., Profesor și președinte al Departamentului de Biochimie de la UCSF, exploraseră cât de rare sunt defectele genetice ale ciliilor primari boli precum sindroamele Bardet-Biedl și Alström, care sunt aproape întotdeauna însoțită de obezitate extremă. O explozie de cercetări efectuată de Reiter și alții în ultimii ani a explicat modul în care defectele cililor duc la alte simptome ale acestor sindroame, cum ar fi degetele sau degetele de la picioare suplimentare, defecte ale retinei și boli de rinichi, dar legătura cu obezitatea a rămas neclară.

În noul studiu, echipa lui Vaisse a colaborat cu Reiter, precum și cu neurologul Mark von Zastrow, MD, dr., Profesor de psihiatrie la UCSF, pentru a studia dacă ar putea exista o legătură între modul în care mutațiile MC4R și defectele cililor determină obezitatea.

Au început prin marcarea fluorescentă a proteinei MC4R în creierul șoarecilor de laborator. Când cercetătorii au examinat nou-vizibilii neuroni care exprimă MC4R, au descoperit că proteina MC4R era concentrată în mod unic în cilii primari ai celulelor, sugerând că funcția sa cheie de reglare a apetitului ar putea apărea acolo. Într-adevăr, atunci când cercetătorii au determinat șoarecii să exprime versiunile mutante ale genei umane MC4R observate la pacienții cu obezitate extremă, au descoperit că proteina MC4R nu a reușit să ajungă la cilii.

Aceste studii imagistice au examinat, de asemenea, o proteină numită adenilil ciclaza 3 (ADCY3), care, la fel ca MC4R, se localizează în cilii primari și a fost recent asociată cu obezitatea. Se știe că această proteină mediază semnalizarea prin intermediul proteinelor precum MC4R, deci pentru a testa dacă aceste două proteine ​​interacționează în cilii primari ai neuronilor care exprimă MC4R în PVN, cercetătorii au blocat funcția ADCY3 în aceste celule la șoareci și au descoperit că animalele în mod semnificativ și-a crescut consumul de alimente și au început să prezinte semne de obezitate.

Cercetătorii au ajuns la concluzia că ADCY3 și MC4R trebuie să se reunească în cilii primari ai neuronilor PVN pentru a permite acestor celule să detecteze semnalele din nucleul arcuit care indică niveluri ridicate de grăsime corporală și să răspundă în mod corespunzător prin reducerea poftei de mâncare. Acest lucru sugerează că, dacă mutațiile genetice împiedică MC4R să ajungă la cili sau dacă alte defecte genetice afectează ciliul primar în sine, creierul nu are cum să tragă frâna de urgență la creșterea în greutate.

"Este palpitant cât de mult a făcut acest domeniu", a spus Vaisse. "În anii '90, ne întrebam dacă obezitatea este sau nu genetică; acum un deceniu descopeream că majoritatea factorilor de risc ai obezității au un impact în primul rând asupra circuitului leptinei din creier; iar acum suntem pe punctul de a înțelege modul în care defectele din acest specific structura subcelulară a unui anumit subgrup de neuroni hipotalamici determină creșterea în greutate și obezitatea. "

Cercetările evidențiază rolul important al cililor în semnalizarea neuronală din creier

Noul studiu ridică posibilitatea de a dezvolta tratamente care ar putea îmbunătăți controlul apetitului la persoanele cu obezitate prin modificarea semnalizării la nivelul cililor primari ai neuronilor care exprimă MC4R. Cu toate acestea, dezvoltarea tratamentelor poate fi încă departe, a avertizat Vaisse. „Încă știm atât de puțin despre ciliul primar și, în special, despre modul în care este implicat în semnalizarea în cadrul acestor neuroni anumiți. Încă nu știm ce am putea face pentru a-l remedia atunci când este rupt”.

Povestea evidențiază, de asemenea, o distincție interesantă între modul în care hipotalamusul controlează apetitul pe perioade scurte față de cele lungi. Așa cum a arătat Zachary Knight, dr. UCSF, aceiași neuroni hipotalamici care reduc pofta de mâncare atunci când depozitele de grăsime ale corpului sunt în stare bună sunt, de asemenea, responsabili de reducerea foametei la cină atunci când primiți masa. Imaginea emergentă, spune Vaisse, este că semnalizarea rapidă la sinapsele dintre neuronii hipotalamici este responsabilă pentru a vă asigura că mâncați numai atunci când vă este foame, în timp ce semnalizarea mai lentă detectată de cilii primari ai acelorași celule controlează echilibrul energetic pe termen lung al corpului. între aportul de calorii și cheltuială.

„Nu cred că cineva se gândea că MC4R, acest receptor de neurotransmițător asociat cu sațietatea, s-ar putea să nu funcționeze la sinapse, ci la cili”, a spus Reiter. Prin studierea bolilor rare, am descoperit un nou principiu biologic prin care neuronii pot comunica.