George J. Kahaly

1 Departamentul de Medicină I, Centrul Medical al Universității Johannes Gutenberg (JGU), 55101 Mainz, Germania; [email protected]

55101 Mainz

Lara Frommer

1 Departamentul de Medicină I, Centrul Medical al Universității Johannes Gutenberg (JGU), 55101 Mainz, Germania; [email protected]

Detlef Schuppan

2 Institutul de Imunologie Translațională și Centrul de Cercetare pentru Imunoterapie (FZI), Centrul Medical al Universității Johannes Gutenberg (JGU), 55101 Mainz, Germania; [email protected]

3 Division of Gastroenterology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, SUA

Abstract

1. Boala celiacă

Boala celiacă (CeD) este definită ca o intoleranță pe tot parcursul vieții la glutenul alimentar care are ca rezultat inflamația intestinului subțire, atrofia viloasă, hiperplazia criptelor și adesea malabsorbția. Ingerarea de boabe de cereale care conțin gluten, în principal grâu, secară și orz, determină acest proces autodistructiv condus de celule T în mucoasa intestinului subțire, care, de obicei, se recuperează atunci când aceste cereale și gluten sunt retrase din dietă [1,2,3], 4].

Atât diagnosticul endoscopic-histologic, cât și prezența anticorpilor IgA circulanți (Ab) la transglutaminaza tisulară (TG2) confirmă diagnosticul. Așa cum se arată în Tabelul 1, anticorpii anti-transglutaminază pot avea izotip IgG în prezență, dar și în absența unui deficit selectiv de IgA. Acest lucru sugerează că răspunsul auto-anticorp declanșat de gluten prezintă IgA mucoasă ca componentă principală, în timp ce IgG sistemică poate reprezenta o reacție pe termen lung, probabil legată de apariția manifestărilor extraintestinale. În mod consecvent, sa raportat anterior că prevalența CeD în T1D crește dramatic atunci când detectarea atât a anticorpilor IgA cât și a IgG este utilizată în screening. După o dietă fără gluten, IgA-TG2-Ab dispar la majoritatea pacienților cu CeD, de obicei cu un timp de înjumătățire cuprins între 30 și 60 de zile.

tabelul 1

Anticorpi specifici bolii autoimune.

Boala Autoanticorpi
Boala celiacaTransglutaminaza țesutului IgA (IgG)
Diabetul de tip 1Glutamat decarboxilază (GAD)
Tirozin fosfatază (IA2)
Celulă de insulă (IC)
Insulină
Transportor de zinc (ZnT8)
Boala tiroidiană autoimunăTiro-peroxidaza (TPO)
Tiroglobulina (Tg)
Receptor TSH

Factorii genetici determină foarte mult susceptibilitatea la CeD. Toți pacienții cu CeD poartă HLA DR3/DQ2 (în principal DQA1 * 0501-DQB1 * 0201; 85-95%) sau HLA DR4/DQ8 (DQA1 * 0301-DQB1 * 0302; 5-15%) sau ambele haplotipuri [1, 2.3]. Excepție fac anumite populații native americane care poartă în principal DQ8 [9]. Deoarece, de exemplu, prevalența HLA DQ2 în majoritatea populațiilor este cuprinsă între 25 și 50%, doar o minoritate cu această predispoziție genetică necesară, dar insuficientă, va dezvolta vreodată CeD. Acest lucru implică implicarea unor gene suplimentare, care nu sunt legate de HLA, precum și a factorilor de mediu în manifestarea CeD, așa cum este discutat mai jos.

Enzima omniprezentă TG2, autoantigenul CeD, este centrală în patogeneza CeD, deoarece poate deamida reziduuri specifice de glutamină în anumite peptide de gluten care rămân nedigerate și ajung la lamina propria subepitelială a intestinului subțire. Această deamidare a peptidelor glutenice și haptenizarea lor prin legarea la TG2 în sine (autocataliză) crește astfel afinitatea lor cu DQ2 sau DQ8 pe celule care prezintă antigen profesionale, cum ar fi macrofage, dendritice și celule B, favorizând răspunsul ulterior al celulelor T distructive specifice glutenului, 10,11,12].

2. Autoimunitate monoglandulară și poliglandulară

Pacienții cu CeD prezintă o prevalență ridicată a tulburărilor autoimune glandulare [13,14,15,16]. CeD este asociat cu T1D, AITD, adică tiroidita Hashimoto (HT), boala Graves (GD) și sindromul autoimun poliglandular (PAS) [17].

2.1. Diabetul de tip 1

T1D este o boală glandulară autoimună mediată de celule T care se dezvoltă la indivizii susceptibili genetic și are ca rezultat distrugerea celulelor β producătoare de insulină. Dintre pacienții cu T1D, 15-30% au AITD și 3-12% sunt prezenți cu CeD [18]. Relația strânsă dintre CeD și autoimunitatea glandulară poate fi explicată pe larg prin împărtășirea unui fond genetic comun. Cu toate acestea, unele mecanisme patogene comune au fost implicate în continuare, cum ar fi permeabilitatea intestinală crescută rezultată din reglarea în sus a zonulinei și disfuncția joncțiunilor strânse atât în ​​CeD, cât și în T1D [19]. T1D se caracterizează prin infiltrarea insulelor pancreatice de către limfocite și macrofage, prezența autoanticorpilor la antigenele celulelor insulelor (ICA), tirozin fosfatazei (IA2), acid glutamic decarboxilază-65 (GAD), insulină (IAA) și transportor de zinc ZnT8 (Slc30A8), o prevalență crescută a tulburărilor autoimune specifice organelor în T1D, o apariție preferențială a T1D la persoanele care poartă combinații alelice specifice la loci de răspuns imun în cadrul complexului genei HLA. Boala poate fi transmisă prin celule de splină sau de măduvă osoasă, iar modelele animale de T1D prezintă un defect de imunoreglare care contribuie la apariția bolii [20].

2.2. Tiroidita lui Hashimoto

HT este în prezent cea mai frecventă boală autoimună și frecvent grupe cu alte endocrinopatii autoimune. Este definită de prezența tiroperoxidazei (TPO) sau a tiroglobulinei (Tg) Ab și a concentrațiilor normale sau crescute de hormoni tiroidieni serici (TSH). Majoritatea pacienților cu HT sunt hipotiroidieni; cu toate acestea există un subgrup de cazuri tiroidiene pozitive pentru Ab care sunt eutiroidiene. HT apare frecvent cu T1D, cu o prevalență de 13-20% a hipotiroidismului subclinic la pacienții cu T1D, comparativ cu 3-6% la o populație non-diabetică. Hipotiroidismul excesiv este prezent la 4-18% dintre subiecții cu T1D. TPO-Ab sunt prezente la 15-30% dintre adulți și la 5-22% dintre copiii cu T1D, comparativ cu 2-10% și, respectiv, 1-4% în controalele sănătoase. Până la 50% dintre pacienții T1D pozitivi TPO-Ab progresează la AITD evident. Până la 30% dintre pacienții cu T1D dezvoltă AITD. Vârsta, durata T1D și preponderența feminină influențează legătura dintre T1D și AITD [21,22]. Într-un studiu prospectiv controlat, pacienții celiaci au prezentat un risc crescut de tulburări autoimune tiroidiene în comparație cu controalele non-celiace pe o dietă normală care conține gluten [23]. Cu toate acestea, în acest studiu scandinav, o dietă fără gluten nu părea să împiedice progresia procesului autoimun pe parcursul urmăririi de un an.

2.3. Boala Graves

Între timp, GD este mai puțin răspândit decât HT; afectează aproximativ 1-1,5% din populația generală din întreaga lume și este cauza principală a 50-80% din cazurile de tirotoxicoză. GD și HT au multe caracteristici imunologice, inclusiv concentrații serice ridicate de Ab împotriva Tg și TPO. GD este cauzată de receptorul TSH care stimulează Ab [24,25,26] care se leagă și activează receptorul TSH pe celulele tiroidiene. Aceste Ab nu numai că provoacă hipersecreție de hormon tiroidian, dar promovează, de asemenea, hipertrofia și hiperplazia foliculilor tiroidieni, rezultând o vascularizație îmbunătățită a glandei și un guș difuz. Femeile sunt de cinci până la zece ori mai expuse riscului de a dezvolta GD decât bărbații, datorită implicării relevante a hormonilor sexuali. De asemenea, stresul și evenimentele negative din viață sunt considerate ca factori de risc pentru GD și pot declanșa boala. Hipertiroidismul subclinic endogen poate fi diagnosticat la 6-10% dintre pacienții cu T1D, comparativ cu 0,1-2% la populația non-diabetică. Incidența hipertiroidismului autoimun evident la persoanele cu TSH seric suprimat este calculată la 2-4% pe an [27].

2.4. Sindromul autoimun poliglandular

PASul adult de tip III este cel mai frecvent tip PAS și se caracterizează prin AITD și T1D și absența AD. Spre deosebire de acestea, PAS deficitar de tip IV este foarte eterogen, implicând o mare varietate de boli autoimune glandulare care nu sunt luate în considerare la PAS 2 și 3. pentru adulți. o boală autoimună non-glandulară. De fapt, PAS de tip IV include diverse combinații de hipopituitarism autoimun, hipogonadism hipergonadotrop sau hipoparatiroidism cu T1D sau AITD. Forma adultă de PAS are o prevalență de 1: 20.000 și este mult mai răspândită decât tipul juvenil, cu o incidență anuală de 1-2: 100.000. Raportul de gen al PAS pentru adulți tipurile II - IV arată o predominanță feminină de 75% [35,36]. Manifestarea atinge vârfurile în deceniile a patra și a cincea, în funcție de combinația diferitelor endocrinopatii autoimune [37].

Chiar dacă timpul dintre manifestările CeD și alte endocrinopatii autoimune, precum și timpul până când un PAS poate fi diagnosticat, este foarte variabil, mulți pacienți cu o boală autoimună au deja Ab împotriva altor țesuturi, adesea endocrine (Tabelul 2) . Motivul este tendința bolilor autoimune de a se asocia între ele, mai ales atunci când au o bază genetică, a manifestărilor metacronice ale bolilor componente și a cursului inițial adesea subclinic. În principal, membrii familiei de gradul I, dar și al doilea al pacienților sunt deseori expuși riscului de a dezvolta autoimunități conexe și sunt deja pozitivi la Ab.

masa 2

Prevalența auto-anticorpilor autoimuni ai bolii tiroidiene la pacienții cu boală celiacă.