Corespondență cu: Ahad Eshraghian, MD, Departamentul de Medicină Internă, Spitalul Namazi, Universitatea de Științe Medicale din Shiraz, caseta poștală 71345-1744 Shiraz, Iran. moc.oohay@anaihgarhse

Telefon: + 98-711-6125600 Fax: + 98-711-6276212

Abstract

Hormonii tiroidieni sunt total implicați în reglarea greutății corporale, a metabolismului lipidelor și a rezistenței la insulină. Prin urmare, se anticipează că hormonii tiroidieni pot avea un rol în patogeneza bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) și a steatohepatitei nealcoolice (NASH). În acest studiu, am revizuit literatura actuală privind asocierea dintre disfuncția tiroidiană și NAFLD/NASH. O căutare a literaturii medicale în limba engleză care raportează o asociere între disfuncția tiroidiană și NAFLD/NASH la oameni a fost efectuată în PubMed, ISI Web of Science și Scopus în august 2013. Din 140 de studii identificate inițial prin căutare, 11 articole relevante au fost inclus în revizuirea finală. Disfuncțiile tiroidiene sub formă de hipotiroidism evident sau subclinic sunt prevalente la pacienții cu NAFLD/NASH. Hipotiroidismul pare a fi un factor de risc independent pentru NAFLD/NASH în unele studii; cu toate acestea, alte studii publicate recent nu au reușit să găsească o astfel de asociație. Rezultatele studiilor privind rolul anomaliilor tiroidiene în NAFLD/NASH sunt inconsistente și se recomandă cercetări suplimentare pentru a determina relația dintre hipotiroidism și NAFLD/NASH și mecanismele de bază.

Tipul de bază: Hormonii tiroidieni ajută la reglarea greutății corporale, a metabolismului lipidelor și a rezistenței la insulină. Prin urmare, hormonii tiroidieni pot avea un rol în patogeneza bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD) și a steatohepatitei nealcoolice (NASH). În urma unei revizuiri sistematice a studiilor umane din literatura medicală în limba engleză, au fost găsite unsprezece articole care abordează această relație. Hipotiroidismul pare a fi un factor de risc independent pentru NAFLD/NASH în unele studii; cu toate acestea, alte studii nu au reușit să găsească o astfel de asociere. Deoarece rezultatele acestor studii nu sunt consistente, se recomandă cercetări suplimentare pentru a determina relația dintre hipotiroidism și NAFLD/NASH și mecanismele de bază.

INTRODUCERE

Hormonii endocrini sunt în general implicați în metabolismul celular, reglarea cheltuielilor de energie și distribuția grăsimilor în corpul uman și joacă astfel un rol important în dezvoltarea anomaliilor metabolice. Glanda tiroidă este implicată semnificativ în homeostazia energetică, metabolismul lipidelor și carbohidraților, reglarea greutății corporale și adipogeneza [8,9]. Într-un cadru clinic, hipotiroidismul subclinic a fost asociat cu sindromul metabolic, mortalitatea cardiovasculară și perturbarea metabolismului lipidic [10,11]. În ultimii ani, un număr tot mai mare de dovezi a condus la speculații cu privire la asocierea dintre NAFLD/NASH și disfuncția tiroidiană. Aici, vom revizui literatura medicală actuală în limba engleză despre asocierea dintre NAFLD/NASH și disfuncția tiroidiană și despre mecanismele de bază propuse ale acestei relații.

CERCETARE

Studiul a fost realizat folosind liniile directoare PRISMA (elemente de raportare preferate pentru revizuirea sistematică și meta-analize), diagrama de flux și lista de verificare [12]. O căutare computerizată în literatură în limba engleză a ISI Web of Science, PubMed și Scopus a fost efectuată în august 2013. Nu a fost aplicată nicio limitare de timp și au fost excluse studiile pe modele animale. După o căutare preliminară în baza de date a rubricilor subiectului medical, au fost selectați termenii de căutare. Termenii „boală hepatică grasă nealcoolică” și „tiroidă”, „NAFLD” și „tiroidă”, „steatohepatită nealcoolică” și „tiroidă” și „NASH” și „tiroidă” au fost aplicați ca cuvinte cheie în titluri și/sau rezumate.

Eligibilitatea și evaluarea critică a studiilor

tabelul 1

Principalele caracteristici și constatări ale studiilor

StudiiProiectaNumărMetoda pentru diagnosticarea NAFLD/NASHDefiniția disfuncției tiroidienePrincipalele descoperiri
Chung și colab. [13]Secțiune transversală4648 (2324 Hipotiroidism vs 2324 eutiroidism)UltrasonografieHipotiroidism subclinic: TSH> 4,1 mIU/L și fT normalPrevalența NAFLD a crescut odată cu severitatea hipotiroidismului (subclinic: 29,9%, evident: 36,3%)
Hipotiroidism excesiv: TSH> 4,1 mIU/L și fT4 5 mIU/L sau 12,5 μg/dL sau 4,5 mIU/L sau 14,4 pmol/L sau Tabelul 1. 1. Cele 11 articole incluse în această revizuire au fost publicate între 2003 și 2013. Trei studii au fost făcute în Statele Unite [14-16], două în China [17,21] și câte unul în Egipt [19], Coreea de Sud [13], Italia [20], Brazilia [18], Germania [22] și Iran [23]. Cele unsprezece studii au inclus 12924 de participanți atunci când sunt combinați. Zece studii [13,15-23] au fost transversale, iar un studiu a folosit proiectarea cazului-control [14]. În șase studii [13,17,19,21-23]. NAFLD a fost diagnosticat pe baza criteriilor ultrasonografice și a absenței dovezilor de boli hepatice virale, autoimune sau alcoolice sau induse de droguri. Alte cinci studii [14,15,16,18,20] au folosit biopsia hepatică și criteriile de mai sus pentru diagnosticarea NAFLD/NASH. Disfuncția tiroidiană a fost definită ca antecedente de boală tiroidiană actuală și terapie de substituție tiroidiană în trei studii [14,16,18], în timp ce opt studii au verificat profilul hormonului tiroidian al tuturor pacienților. Metodele utilizate pentru verificarea profilului hormonului tiroidian nu au fost uniforme în toate studiile. Profilul hormonului tiroidian a fost verificat folosind test imunoradiometric (n = 2), test imunosorbent legat de enzimă în fază solidă (n = 1) și test imunologic enzimatic chemilumiscent (n = 4). Un studiu nu a menționat metoda de laborator utilizată pentru a verifica nivelul hormonilor tiroidieni.

Participanții la studiile incluse au fost adulți (> 18 ani) și de ambele sexe. Un studiu a fost realizat la subiecți vârstnici eutiroidieni care participau la examenul anual de sănătate de rutină [17]. Opt studii au avut indivizi aparent sănătoși ca grupuri de control [13,14,16,17,19,21-23]. Participanții la cinci studii au provenit din populația generală care a fost văzută pentru o verificare de sănătate de rutină [13,17,21-23]. Participanții la alte studii au fost colectați în principal de la clinicile de hepatologie.

Un studiu a investigat disfuncția tiroidiană la pacienții cu NAFLD și a comparat acest grup cu pacienții cu ciroză biliară primară (PBC) și colangită sclerozantă primară (PSC), dar nu i-a comparat cu controalele sănătoase [15]. Un alt studiu a comparat hipotiroidismul la pacienții cu steatoză simplă și la pacienții cu NASH pentru a găsi o relație între disfuncția tiroidiană și severitatea infiltrării grase a ficatului [18].

Populațiile studiate au fost împărțite pe baza prezenței sau absenței NAFLD/NASH sau a hipotiroidismului. Dintre cele 11 studii, trei studii nu au raportat nicio asociere între hipotiroidism și NASH [18,22,23]. În 2 studii, hipotiroidismul a fost un factor de risc independent pentru dezvoltarea NAFLD/NASH [13,14]. Trei studii au indicat că T4 liber mai mic (FT4) a fost un factor de risc independent pentru NAFLD [13,17,22]. Un studiu a arătat că nivelurile serice crescute ale hormonului stimulator al tiroidei (TSH) reprezintă un factor de risc independent pentru NASH [20].

DISCUŢIE

Această revizuire a rezumat dovezile unei asocieri între disfuncția tiroidiană și NAFLD/NASH. Din cunoștințele autorului, aceasta este prima revizuire sistematică a studiilor clinice pe această temă. După cum este subliniat în tabel, există date în creștere despre prevalența mai mare a disfuncției tiroidiene sub formă de hipotiroidism evident sau subclinic în rândul pacienților cu NAFLD/NASH. S-a raportat că prevalența hipotiroidismului variază între 15,2% și 36,3% la pacienții cu NAFLD/NASH. Mai multe studii care au utilizat controale sănătoase au arătat o prevalență semnificativ mai mare a hipotiroidismului la pacienții cu NAFLD/NASH comparativ cu controalele. Mai multe studii au demonstrat că hipotiroidismul este un factor de risc independent pentru NAFLD. Acest lucru indică faptul că hipotiroidismul poate duce direct la NAFLD, indiferent de alți factori de risc metabolici. Având în vedere rezultatele acestor studii, hipotiroidismul poate fi adăugat factorilor de risc ai NAFLD/NASH.

Cealaltă întrebare cu multiple implicații diagnostice și terapeutice este dacă hipotiroidismul poate prezice severitatea ficatului gras, adică prezența steatohepatitei. Trei studii au încercat să răspundă la această întrebare cu rezultate contradictorii. Chung și colab [13], în studiul lor bazat pe populație, au evaluat un număr relativ mare de indivizi sănătoși și au arătat că prevalența NAFLD plus alanina aminotransferază crescută (ALT) a fost mai mare la un pacient cu hipotiroidism. Un nivel crescut al ALT seric este un biomarker surogat pentru NAFLD în absența altor cauze ale bolilor hepatice și un indicator pentru dezvoltarea diabetului, a bolilor cardiovasculare și a complicațiilor adverse pe termen lung din sindromul metabolic. Prin urmare, acest studiu confirmă asocierea dintre severitatea NAFLD și hipotiroidism.

Pagadala și colab. [16] au raportat că hipotiroidismul a fost mai frecvent la pacienții cu NASH comparativ cu pacienții cu NAFLD. Această constatare a rămas semnificativă statistic după ajustarea pentru alte variabile, inclusiv vârsta, diabetul, dislipidemia și hipertensiunea, dar nu și sexul. Acest studiu, care a folosit biopsia hepatică și scorul de activitate NAFLD pentru a distinge NASH de NAFLD, oferă dovezi suplimentare pentru asocierea dintre severitatea infiltrării grasei hepatice și hipotiroidism. Contrar acestor 2 studii, rezultatele studiului realizate de Mazo și colegii săi nu au arătat o asociere semnificativă statistic între hipotiroidism, steatoză simplă și NASH [18]. Mai mult, alte două studii publicate recent cu participanți sănătoși au confirmat, de asemenea, constatările Mazo et al [22,23]. Recent am arătat că anomaliile hormonilor tiroidieni la pacienții cu NAFLD pot fi pur și simplu datorate modificărilor hormonilor tiroidieni care apar în afecțiunile non-tiroidiene [23]. În consecință, trebuie să fim în continuare conservatori cu privire la raportarea oricărei contribuții a hipotiroidismului la NAFLD/NASH. Carulli și colab. [20] au raportat că un nivel seric crescut de TSH este un factor de risc independent pentru NASH comparativ cu pacienții cu NAFLD.

Pacienții cu NAFLD/NASH au profiluri lipidice anormale notabile pentru niveluri ridicate de colesterol, lipoproteine ​​cu densitate mică și trigliceride [43]. Hormonii tiroidieni își induc efectele asupra metabolismului lipidic prin intermediul receptorului hormonului tiroidian β, care este exprimat în ficat [44]. Activarea receptorului hormonului tiroidian are ca rezultat o reducere a greutății corporale și a grăsimilor, precum și o scădere a nivelului de colesterol și trigliceride, care are loc numai în hepatocite [45,46].

Cable et al [47] au arătat că steatoza hepatică se va reduce după tratamentul modelelor animale cu agonist al receptorilor hormonului tiroidian țintit spre ficat. Mai mult, hipotiroidismul și creșterea TSH duc la diminuarea activității lipoproteinelor lipazice hepatice și provoacă niveluri crescute ale trigliceridelor serice [48,49].

Rolul factorului de creștere a fibroblastului-21 (FGF-21) a fost propus recent în NAFLD/NASH [50]. FGF-21 este un membru al familiei endocrine FGF care are mai multe activități asemănătoare hormonilor [51]. FGF-21 induce absorbția glucozei la adipocite de șoarece și uman, care pot îmbunătăți homeostazia glucozei după administrarea la șoareci obezi [52,53]. Sensibilitatea îmbunătățită la insulină, clearance-ul glucozei și niveluri reduse de trigliceride plasmatice au fost observate la șoareci transgenici cu supraexprimare a FGF-21 în ficat [54]. Creșterea nivelului seric de FGF-21 în NAFLD a fost descrisă în mai multe studii la om [55-57], indicând o rezistență relativă la FGF-21 la acești pacienți [58].

Adams și colab. [59] au arătat recent că administrarea de tri-iodotiroină (T3) la șoareci poate induce expresia hepatică specifică a FGF-21 într-un mod dependent de doză [59]. Un nivel plasmatic crescut de FGF-21 la pacienții cu hipotiroidism a fost, de asemenea, observat într-un studiu recent realizat de Lee și colegii de muncă [60]. Aceste descoperiri împreună sunt indicative ale căii FGF-21 în NAFLD, deși mecanismul precis rămâne de elucidat.

Cealaltă teorie se bazează pe afectarea hepatică prin disfuncție mitocondrială, stres oxidativ și producerea de specii reactive de oxigen (ROS). Stresul oxidativ ca fenomen se referă la natura aerobă a metabolismului celular în care apare un dezechilibru redox între antioxidanți și pro-oxidanți în favoarea pro-oxidanților [61]. Mitocondriile sunt principiul organului pentru reacțiile oxidative, cum ar fi β-oxidarea, și sunt o sursă principală de ROS [62]. Acizii grași liberi (FFA) suferă β-oxidare în mitocondrii în condiții fiziologice. Odată cu acumularea excesivă de FFA în hepatocite, există o oxidare excesivă a FFA în mitocondriile, microsomii și peroxizomii, ducând la supraproducția ROS [63]. ROS activează peroxidarea lipidelor, care este însoțită de activarea celulelor Kupffer și a celulelor satelite hepatice [64]. Celulele Kupffer induc secreția de citokine inflamatorii, cum ar fi factorul alfa de necroză tumorală și factorul de creștere β transformator, care activează celulele hepatice satelite și promovează fibroza [65,66]. Studiile anterioare au descris markeri crescuți ai stresului oxidativ, cum ar fi malondialdehida serică în hipotiroidism [67]. Au fost observați markeri serici ridicați ai stresului oxidativ la pacienții cu tiroidită Hashimoto cu hipotiroidism [68,69].

Un rezumat al posibilelor mecanisme de bază este prezentat în Figura Figura2. 2. În ciuda dovezilor crescânde ale unei asocieri între hipotiroidism și NAFLD, tragerea unei concluzii ferme va fi dificilă.

hepatică

Posibile mecanisme implicate în asocierea dintre hipotiroidism și boală hepatică grasă nealcoolică/steatohepatită nealcoolică. NAFLD: boală hepatică grasă nealcoolică; NASH: steatohepatită nealcoolică; ROS: Specii reactive de oxigen; FGF-21: Factorul de creștere a fibroblastelor-21; LPL: Lipază Lipoproteină; TG: Trigliceridă; Chol: colesterol; IR: Rezistența la insulină.

CONCLUZIE

Rezultatele studiilor actuale sunt contradictorii în ceea ce privește asocierea dintre anomaliile tiroidiene și NAFLD/NASH. Rezultatele unora dintre studiile revizuite propun hipotiroidismul ca factor de risc pentru NAFLD/NASH. Acest lucru ne poate determina să testăm profilurile hormonilor tiroidieni ca parte a evaluării clinice inițiale la pacienții cu NAFLD/NASH. Deoarece hipotiroidismul este un factor de risc modificabil și poate fi ușor tratat cu terapie de substituție tiroidiană, problema interesantă pentru studiile viitoare va fi să evalueze dacă tratamentul hipotiroidismului la pacienții cu NAFLD/NASH va îmbunătăți progresia bolii și rezultatul. Până în prezent, unele studii nu au reușit să arate o asociere între hipotiroidism și NAFLD. Niciunul dintre studiile prezente nu sunt studii intervenționale și ar trebui efectuate studii clinice controlate cu placebo pentru a elucida în continuare problema.

Note de subsol

P- Recenzori: Hashimoto N, Jutavijittum P, Narciso-Schiavon JL, Zhong JH S- Editor: Qi Y L- Editor: A E- Editor: Liu XM