DOI: 10.1200/JOP.2016.016832 Journal of Oncology Practice - publicat online înainte de tipărire 20 septembrie 2016

cachexia

Vezi comentariile însoțitoare la paginile 1172 și 1174

Abstract

Cașexia cancerului este o provocare clinică extrem de relevantă pentru oncologul practicant. Formată din cuvintele grecești kakós (rău) și hexis (afecțiune), se estimează cahexia care afectează mai mult de jumătate din toți pacienții cu cancer. 1 Continuările simptomatice și fiziologice ale cașexiei includ anorexia, irosirea mușchilor, oboseala, anemia, edemul și modificările gustului, ceea ce duce la scăderea funcției fizice, toxicitate crescută legată de tratament și prognostic slab. 2 În ciuda omniprezenței cașexiei în practica oncologică clinică, rămân provocări în ceea ce privește prevenirea, identificarea timpurie și intervenția.

Pentru a recunoaște cașexia cancerului și a interveni devreme, medicii oncologi trebuie să înțeleagă cel puțin elementele de bază ale fiziopatologiei sale complexe. Pe scurt, cașexia cancerului este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderea involuntară în greutate și mușchiul scheletic, ducând la afectarea funcțională progresivă. 3 Trei factori principali conduc acest sindrom: (1) dereglarea metabolică, care creează un echilibru energetic negativ; (2) creșterea impulsului catabolic pentru descompunerea grăsimilor și a proteinelor; și (3) dereglare neurohormonală (Fig. 1). 3 Încercările de a preveni apariția și progresia cașexiei au vizat acești factori fiziopatologici cunoscuți. Până în prezent, abordările pentru identificarea, diagnosticarea, prevenirea și tratarea cașexiei cancerului au fost limitate și, din păcate, sunt adesea ineficiente.

FIG 1. Fiziopatologia cașexiei cancerului și tratamentele vizate. APP, proteine ​​de fază acută; CRF, factor de eliberare a corticotropinei; GH, hormon de creștere; IL-1, interleukină-1; LMF, factor de mobilizare a lipidelor; TNF-α, factor de necroză tumorală α.

FIG 2. Selectați rezumatul agenților farmacologici investigaționali pentru cașexia legată de cancer cu agenți terapeutici aliniați pentru a reprezenta faza de cașexie testată pe baza criteriilor de incluziune comparativ cu definiția consensuală a cașexiei. Adaptat din Fearon și colab. 1 și Ma și colab. 5 ActRII, receptor de activare [miostatină] de tip II; IMC, indicele de masă corporală; JAK, Janus kinase; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici.

Cașexia cancerului are efecte marcate asupra QoL, funcției fizice și mortalității. Un motiv pentru aceste efecte poate fi legat de toxicitatea crescută legată de tratamentele orientate spre cancer cu modificări ale compoziției corpului. 12 Dozele de medicament sunt de obicei administrate pe baza suprafeței corpului, care nu ține cont de pierderea musculară (adică sarcopenie), creșterea grăsimii sau retenția de apă. 13 În consecință, volumul distribuției tratamentelor împotriva cancerului poate fi afectat nu numai de o modificare a masei corporale slabe, ci și de modificările masei grase și a apei corporale totale. Această modificare a volumului de distribuție poate reduce eficacitatea și/sau crește toxicitățile terapiilor orientate spre cancer. Modificările compoziției corpului ca predictor al toxicității au fost documentate în cancerele de sân, 14 plămâni, 15 esofag, 16 și colon 17. De-a lungul locurilor bolii, pacienții sarcopenici sunt expuși riscului de toxicitate legată de tratament, de complicații chirurgicale și de supraviețuire slabă. 12 Cel mai izbitor exemplu de toxicitate crescută și mortalitate legată de tratament este la pacienții obezi cu masă musculară scăzută, o stare cunoscută sub numele de obezitate sarcopenică. 6 Identificarea acestor pacienți poate fi deosebit de dificilă din punct de vedere clinic, deoarece sarcopenia este mascată de un indice de masă corporală obeză (IMC).

Dronabinolul este un derivat sintetic oral al delta-9-tetrahidrocanabinolului, care are, de asemenea, aprobarea limitată a FDA pentru anorexia asociată cu scăderea în greutate în SIDA. Activarea receptorului de endorfină prin prostaglandină și inhibarea IL-1 este un posibil mecanism de acțiune în acest cadru. 23 O doză orală de 5 mg/zi este utilizată pentru tratarea anorexiei. Cu toate acestea, în comparație cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat, megestrolul a fost superior pentru tratamentul anorexiei. 23 În plus, un studiu de fază III la pacienții cu cancer avansat atribuit aleatoriu la dronabinol 2,5 mg de două ori pe zi, placebo sau extract de canabis (2,5 mg dronabinol plus canabidiol 1 mg) timp de 6 săptămâni nu a arătat diferențe semnificative în pofta de mâncare, QoL sau canabinoid -toxicitate legată. De fapt, studiul a fost închis devreme din cauza diferențelor insuficiente între brațele de studiu. 27 În special, la fel ca în cazul acetatului de megestrol, creșterea în greutate cu utilizarea dronabinolului nu este asociată cu creșteri ale masei corporale slabe. 28 Efectele adverse, cum ar fi amețeli, euforie, halucinații și somnolență, au o incidență de 3% până la 10%, în timp ce incidența pentru greață și vărsături este mai mare de 5%. 29

Corticosteroizii au fost folosiți și pentru stimularea poftei de mâncare. Dexametazonă orală de 0,75 până la 1,5 mg de patru ori pe zi a fost evaluată în studii clinice randomizate la pacienți cu cancer, iar pacienții au demonstrat o îmbunătățire a poftei de mâncare și o tendință spre creșterea în greutate nonfluidă. 23.30 Un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat 32 mg pe zi de metilprednisolon pe cale orală la pacienții cu cancer. 31 Un punct final secundar al acestui studiu a demonstrat o îmbunătățire a oboselii și îmbunătățirea poftei de mâncare după 7 zile, comparativ cu placebo. 31 Cu toate acestea, efectele adverse bine recunoscute ale corticosteroizilor asociate cu durata de utilizare și doza totală cumulativă limitează utilizarea acestora. Sindromul Cushing, hiperglicemia, insuficiența suprarenală, miopatia, riscul de infecție, osteoporoza și efectele neuropsihologice sunt frecvent asociate efecte adverse. 32 În plus, utilizarea corticosteroizilor este descurajată cu multe imunoterapii noi (de exemplu, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab).

După cum s-a descris anterior, fiziopatologia cașexiei cancerului implică mai mulți factori, inclusiv dereglarea metabolică, descompunerea crescută a grăsimilor și proteinelor, absorbția scăzută a nutrienților și dereglarea neurohormonală a stimulilor compensatori de hrănire. Citokinele proinflamatorii precum IL-1, IL-6 și factorul de necroză tumorală α contribuie la suprimarea poftei de mâncare în interiorul hipotalamusului (Fig. 1). Au fost dezvoltați 33 de agenți de investigație pentru a bloca acțiunea acestor citokine. Citokinele inhibă, de asemenea, hormonii de creștere și contribuie, în parte, la pierderea mușchilor scheletici. Se dezvoltă agenți de investigație care vizează hormoni de creștere specifici (adică grelina) și alți agenți de investigație care vizează diferite căi metabolice. Un rezumat selectiv al agenților de investigație este rezumat în Figura 2 .

Pentru medicul oncolog practicant, primul pas - identificarea, monitorizarea și tratarea cașexiei cancerului cât mai devreme posibil - este esențial. Acest lucru necesită educarea întregii echipe de oncologie, inclusiv a asistenților medicali și a furnizorilor de practici avansate, pentru a recunoaște cașexia dincolo de modificările în greutate și IMC. Cașexia cancerului este mai puțin recunoscută la pacienții obezi cu obezitate sarcopenică. Nu numai greutatea contează, ci tipul de greutate care contează cel mai mult. De exemplu, la pacienții cu cancer care primesc tratament și care au o greutate care rămâne stabilă sau este crescută, sarcopenia poate fi prezentă, dar ascunsă de acumularea de lichide (de exemplu, ascită). A treia distanță a lichidului în condiții de presiune oncotică scăzută este un indicator cheie al deficitului nutrițional și al inflamației active, care sunt semnele distinctive ale cașexiei cancerului, chiar dacă nu există o pierdere evidentă în greutate.

Cașexia este un sindrom multifactorial care necesită intervenție timpurie și management multimodal (Fig. 3). În ciuda celor mai bune intenții ale noastre, oncologii nu pot face totul. Prin urmare, al doilea pas - identificarea și referirea la alți experți, inclusiv anesteziști ai durerii, specialiști în îngrijiri paliative, dietetici, terapeuți fizici și terapeuți ocupaționali, printre alții - este cel mai eficient în tratarea cașexiei cancerului,

FIG 3. Abordarea multimodală a cașexiei cancerului.

Cancerul și sechelele sale de tratament pot provoca simptome necontrolate, cum ar fi durere, greață, diaree și mucozită, fiecare dintre acestea putând contribui semnificativ la cașexie. Deși medicii oncologi sunt capabili să evalueze și să atenueze în mod eficient aceste simptome, uneori pot fi necesare ajutor și expertiză suplimentară. 37 Consultarea timpurie a serviciilor de durere și/sau îngrijire paliativă este o resursă vitală disponibilă oncologilor și pacienților acestora. De exemplu, blocurile de plex celiac neurolitic utilizate pentru tratarea durerii legate de cancer în cadrul cancerului pancreatic îmbunătățesc durerea și scad consumul de opiacee și efectele adverse asociate. 38 Evaluarea de către un gastroenterolog poate fi, de asemenea, utilă în evaluarea intervențiilor, cum ar fi stentarea, ventilarea și gastrostomia. S-a demonstrat că îngrijirea paliativă consultativă, atunci când este încorporată în îngrijirea oncologică standard, indiferent de prognostic, reduce sarcina simptomelor și îmbunătățește QoL. 39 Liniile directoare ale ASCO recomandă integrarea timpurie a îngrijirilor paliative împreună cu îngrijirea oncologică standard pentru orice pacient cu cancer care are o povară ridicată a simptomelor. 40

Concepție și proiectare: Andrew R. Bruggeman, Arif H. Kamal, Thomas W. LeBlanc, Vickie E. Baracos, Eric J. Roeland

Colectarea și asamblarea datelor: Andrew R. Bruggeman, Thomas W. LeBlanc, Joseph D. Ma, Eric J. Roeland

Analiza și interpretarea datelor: Joseph D. Ma, Vickie E. Baracos, Eric J. Roeland

Scrierea manuscriselor: Toți autorii

Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii

Responsabil pentru toate aspectele lucrării: Toți autorii

Următoarele reprezintă informații de divulgare furnizate de autorii acestui manuscris. Toate relațiile sunt considerate compensate. Relațiile sunt independente, cu excepția cazului în care este menționat. I = Membru imediat al familiei, Inst = Instituția mea. Este posibil ca relațiile să nu aibă legătură cu obiectul acestui manuscris. Pentru mai multe informații despre politica ASCO privind conflictele de interese, vă rugăm să consultați www.asco.org/rwc sau jop.ascopubs.org/site/misc/ifc.xhtml.

Nicio relație de dezvăluit

Rol de consultanță sau consultanță: INSYS Therapeutics

Taxă: Helsinn Therapeutics

Rol de consultanță sau consultanță: EPI-Q, Boehringer Ingelheim, Flatiron Health, Pfizer

Fonduri de cercetare: Helsinn Therapeutics (Inst), Opus Science/Celgene (Inst)

Angajare: Interceptarea produselor farmaceutice (I)

Stoc sau alte proprietăți: Amgen

Nicio relație de dezvăluit

Rol de consultanță sau consultanță: Eisai (Inst), Helsinn Healthcare (Inst), Heron Therapeutics

Biroul vorbitorilor: TEVA Pharmaceuticals, Eisai, Depomed

Fonduri de cercetare: XBiotech (Inst), AstraZeneca (Inst), Merck (Inst)

Călătorii, cazare, cheltuieli: Eisai, Teva, Helsinn Healthcare