1 Divizia de îngrijire pulmonară, alergică și critică, Institutul pentru astm, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, SUA

oxid

Abstract

Obezitatea este o comorbiditate care afectează negativ severitatea astmului și controlul prin mecanisme care nu sunt pe deplin înțelese. Această revizuire va discuta dovezi care susțin un rol pentru oxidul nitric (NO) ca o potențială legătură mecanicistă între obezitate și astm cu debut tardiv (> 12 ani). Mai multe studii au arătat că există o asociere inversă între creșterea indicelui de masă corporală (IMC) și reducerea NO expirat. Dovezi mai noi sugerează că o explicație potențială pentru această relație paradoxală este legată de decuplarea oxidului nitric (NOS), care apare datorită unui dezechilibru între L-arginină (substrat NOS) și inhibitorul său endogen, di-metil arginina asimetrică (ADMA). Revizuirea va propune un cadru teoretic pentru a înțelege relevanța acestei căi și modul în care aceasta poate diferi între astmaticii obezi cu debut precoce și tardiv. În cele din urmă, lucrarea va discuta potențiale noi abordări terapeutice, bazate pe aceste paradigme, pentru îmbunătățirea sănătății respiratorii a subiecților obezi cu astm.

1. Introducere

2. Oxidul azotic expirat și metabolizarea argininei; Implicații asupra obezității și astmului

Reducerea biodisponibilității NO în obezitate și astm ar putea fi potențial explicată prin mai multe mecanisme, inclusiv (a) substrat NOS redus (L-arginină), (b) inhibare endogenă a NOS, (c) combinație de (a) și (b) și ( d) consum crescut de căi aeriene NO în alte RNS. Creșterea expresiei arginazei poate reduce biodisponibilitatea L-argininei. Arginazele sunt enzime catabolice intracelulare care metabolizează arginina în ornitină și uree și s-au dovedit a fi mai mari în rândul pacienților cu astm [22]. În comparație cu controalele sănătoase, s-a constatat că subiecții cu astm au niveluri reduse de arginină plasmatică și au crescut activitatea arginazei, care au fost asociate cu FEV1 redus și obstrucție mai mare a căilor respiratorii [23]. Nu se știe dacă obezitatea ar putea exacerba acest fenomen; totuși, faptul că IMC crescut a fost asociat cu o expresie crescută a arginazei sugerează că acest lucru ar putea fi posibil [24].

Dovezile că ADMA este asociată cu reducerea eNO la om este susținută de un studiu care arată că ADMA din spută și raportul L-arginină/ADMA sunt asociate cu eNO (

și 0,500, respectiv ambele

) la adulți și copii; în plus, nivelurile ADMA de spută au fost mai mari la astmatici comparativ cu martorii [29]. ADMA plasmatică și raportul L-arginină/ADMA s-au dovedit a avea asociații similare cu eNO în rândul astmaticilor cu debut tardiv care participă la studiul Programului de cercetare a astmului sever (SARP) [7]; cu toate acestea, dacă nivelurile crescute ale căilor respiratorii sau ale ADMA plasmatice au vreun impact asupra sistemelor respiratorii este incert. Modelele OVA murine arată că pretratarea cu ADMA îmbunătățește inflamația alergică a căilor respiratorii, hiperreactivitatea bronșică și remodelarea căilor respiratorii [9, 28]. Aceste experimente ar sugera că ADMA crescută joacă un rol în timpul inflamației alergice acute; totuși, studiul SARP sugerează că reducerile L-argininei plasmatice/ADMA sunt asociate cu FEV1 redus, calitatea vieții și simptome respiratorii mai frecvente. Pe baza acestor rezultate, s-ar putea teoretiza că echilibrul scăzut al L-argininei/ADMA și efectele sale asupra căilor respiratorii NU biodisponibilitatea nu numai că ar putea spori inflamația căilor respiratorii în timpul exacerbărilor acute, ci ar afecta și funcția căilor respiratorii mai cronic.

Un alt mecanism care poate contribui la reducerea eNO în obezitate este stresul oxidativ al căilor respiratorii, care poate duce la formarea RNS și, prin urmare, scade fracțiunea de NO care se măsoară de fapt [30]. Comparativ cu controalele sănătoase, subiecții cu astm au o concentrație mai mare de biomarkeri ai stresului oxidativ al căilor respiratorii, care par să crească în raport cu IMC [5, 31, 32]. În timp ce acest lucru a fost demonstrat în condensatele de respirație expirate și în spălăturile bronhoalveolare, nu a fost observată o interacțiune între astm și obezitate la o populație de studiu mai mare care utilizează izoprostani F2 din plasmă ca biomarkeri ai stresului oxidativ sistemic [33]. Prin urmare, este posibil ca la subiecții cu astm, obezitatea crește căile respiratorii și nu stresul oxidativ sistemic. Sursele pentru stresul oxidativ crescut al căilor respiratorii în raport cu IMC sunt necunoscute și par a fi (cel puțin la momentul inițial) independente de numărul de celule inflamatorii prezente în căile respiratorii. Două surse potențiale pot implica un echilibru mai scăzut al L-argininei/ADMA, ceea ce duce la formarea preferențială a superoxidului de anion din epitelial NOS și niveluri crescute de leptină ale căilor respiratorii, care au fost asociate cu niveluri mai mari ale citokinelor proinflamatorii [34].

3. Arginina și oxidul nitric în metabolismul obezității și astmului, unic pentru un fenotip?

Studii recente au confirmat că astmul nu este o singură boală, ci mai degrabă un grup eterogen de entități clinice cu factori de risc diferiți, răspuns variabil la terapii, gradul de afectare a funcției pulmonare și utilizarea asistenței medicale, pentru a numi câteva [35]. În timp ce fiecare fenotip de astm are potențialul de a fi obez, relația dintre obezitate și astm poate diferi. De exemplu, obezitatea pare a fi în mare parte asociată cu subiecții al căror astm apare după copilărie și au mai puțină atopie. Acest fenotip arată un grad mai mare de utilizare a asistenței medicale, cu insuficiență ușoară a funcției pulmonare și eNO mai mic [2, 3]. Rezultatele acestor analize cluster ne conduc la ipoteza că echilibrul L-arginină/ADMA și relația sa cu NO ar diferi între vârstele fenotipurilor de astm debut. Într-adevăr, au existat diferențe remarcabile între subiecții cu copilăria (Figura 1