Prezentare schematică a ciclului de replicare HIV-1: (1) Particula HIV-1 se atașează și se fuzionează la membrana celulei gazdă prin glicoproteinele sale de suprafață și intră în citoplasma celulară; (2) ARN genomic viral este transcris invers în ADN, însoțit de dezvelirea capsidei virale; (3) intrarea nucleară a complexului de pre-integrare are loc cu ajutorul diferitelor proteine ​​nucleare gazdă; (4) integrarea ADNc în cromatina gazdă; (5) în timpul infecției productive, are loc transcrierea virală; (6) Are loc splicarea ARN și exportul nuclear de ARN viral; (7) producerea și asamblarea de noi particule de virus, care înmuguresc din membrana plasmatică; și (8) virionii devin infecțioși după maturare (acțiunea proteazei). Proteinele celulare virale și gazdă implicate în ciclul de replicare al HIV-1 sunt evidențiate la fiecare pas în roșu și respectiv în negru.

pentru

Reprezentarea diagramă a locurilor de acțiune a (a) inhibitorilor clinici ai HIV-1 (ART) și (b) factorilor de restricție a gazdei care sunt contracarați de proteinele accesorii HIV-1. Abrevieri: APOBEC3G - enzimă de editare a mRNA apolipoproteinei B, 3G asemănător polipeptidelor catalitice, TRIM5α - proteină 5α-izoformă care conține motive tripartite, SAMHD1 - domeniu SAM și proteină 1 conținând domeniu HD 1, MX2 - rezistență la mixovirusul uman 2, Vif - infectivitate virală factor, Vpu - proteina virală U.

Organizarea structurală a nucleoporinelor în NPC: Nup-urile sunt organizate în diferite subcomplexe, care sunt prezentate aici în cutii colorate diferite. Locația Nups este marcată în jumătatea stângă a cadrului NPC - canalul central de transport/subcomplexul Nup62 este afișat în verde; complexul inel adaptor/inel interior este în roșu cărămidă; Nup-urile transmembranare sunt în mov; Complexele Y sunt prezentate în portocaliu; inel citoplasmatic Nups sunt în roz; Nupii care formează filamentele citoplasmatice sunt în albastru deschis; coșul nuclear este prezentat în culoarea teal. Nup-urile evidențiate cu roșu sunt cele identificate ca fiind esențiale în timpul infecției cu HIV-1. FG-Nup-urile sunt subliniate.

Evenimente majore care au loc în timpul importului și exportului nuclear al HIV-1: (a) Importul nuclear al HIV-1 PIC: CPSF6 interacționează cu nucleul HIV intact, care la decolorare și transcriere inversă formează PIC. TNPO3, CypA și CypA ca domeniu de Nup358 se leagă la stânga peste CA și ajută la andocarea PIC pe fața citoplasmatică a NPC; în timp ce Vpr și IN au NLS, interacționează cu Nup-uri precum Nup153, care ajută la importul PIC în nucleu. În nucleoplasmă, LEDGF este implicat în eliberarea PIC din Nup153 și ajută la integrarea vDNA în ADN-ul gazdă; (b) exportul nuclear al complexului ARNv-proteină: ARNm nesplicat și parțial splicat are nevoie de proteină accesorie virală Rev care interacționează cu diverși factori celulari precum Crm1, eIF-5A și Nups, precum Nup62, Nup214, Nup98 și facilitează exportul nuclear al acestui complex ribonucleoproteic viral. Abrevieri: NPC - complex de pori nucleari, CPSF6 - factor de scindare și poliadenilare specific 6, TNPO3 - transportină 3, CypA - ciclofilină, CA - capsidă, Vpr - proteină virală r, IN - integrază, RT - transcriptază inversă, PIC - complex pre inițiere, LEDGF - factor de creștere derivat din epiteliu al lentilei, IN - integrază, Crm1 - menținerea regiunii cromozomiale- 1, Rev - regulator al expresiei virionului, eIF-5A - factor de inițiere a traducerii eucariote-5A.

Complex de HIV-1 CA (grâu) și Nup358CypA (Cyan) (cod PDB 4LQW): (a) Arhitectura domeniului Nup358 uman (b) Bucla de HIV-1 CA legată în fanta Nup358CypA; (c) Val61 și 113 care formează buzunarul hidrofob în Nup358 CHD, interacționează cu Gly89 și Pro90 de buclă de legare Cyp în HIV-1 CA.

Reprezentarea schematică a regiunilor de interacțiune ale Nup153 (a) și Nup62 (b) cu diferite proteine ​​HIV-1.

Interacțiunea gazdă-HIV-1 în timpul importului și exportului nuclear al HIV-1 dintr-o privire. Abrevieri: ESCRT - complex de sortare endozomal necesar pentru transport, TAR - element de răspuns la transactivare, pTEFb - factor de alungire a transcripției pozitive b, Imp - importină, Crm1 - întreținerea regiunii cromozomiale-1, eIF5A - factor de inițiere a traducerii eucariote-5A, CA - capsidă; MX2 - rezistența umană 2 la mixovirus; CPSF6 - factor de scindare și poliadenilare specific 6, TRIM5α - proteină tripartită care conține 5α-izoformă, TNPO3 - transportină 3, IN - integrază, Vpr - proteină virală r, Tat - transactivator al transmembranelor, Rev - regulator al expresiei virionului.

Imaginea cu desene animate a scenariului actual care arată țintele de droguri pentru medicamente anti-virale (anti-HIV).

Abstract

1. Introducere

Povara globală și distribuția geografică a HIV

2. Terapia antiretrovirală HIV-1: starea actuală și provocările

2.1. Constrângeri ale regimului actual ART/HAART

2.2. Măsuri preventive

3. Gazdă - Interactomi virali care oferă noi ținte de droguri

3.1. Progrese în interacțiunea virală-gazdă

3.2. Descoperirea medicamentelor vizează acum factorii gazdă

4. Interactori gazdă HIV-1: evaluarea potențialului terapeutic

4.1. Factori de restricție a gazdei

4.2. Factori gazdă drogabili implicați în timpul intrării în HIV-1

4.3. Alți interactori celulari HIV-1 ca ținte posibile

5. Intrarea și ieșirea nucleară a HIV-1

40 kDa) prin anvelopa nucleară. NPC-urile sunt structuri macromoleculare construite din mai multe copii a 30 de nucleoporine diferite. Aceste Nups sunt organizate în diferite subcomplexe care sunt definite biochimic prin afinitatea lor între ele (Figura 3) [93,94,95,96]. O treime din totalul Nup-urilor sunt FG-Nup-uri (Nup58, Nup54, Nup62, Nup45, Nup50, Nup98, Nup35, Nup214 și Nup358), conținând repetări de fenilalanină-glicină (repetări FG). Nup-urile FG prezente pe canalul central formează o rețea densă de regiuni repetate FG nestructurate care formează bariera de permeabilitate a NPC și pot interacționa tranzitor cu receptorii solubili de transport nuclear (NTR) conferind selectivitate dinamică porului. NTR-urile precum carioferinele (importine și exportine) recunosc diferite tipuri de semnale de localizare nucleară (NLS) sau semnale de export nuclear (NES) pe moleculele de marfă și facilitează importul sau exportul din nucleu, respectiv [97,98,99].