Joseph C. LaManna

1 Departamentul de Anatomie, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio 44106

supprimă

Nicolas Salem

2 Departamentul de Inginerie Biomedică, Case Western Reserve University

Michelle Puchowicz

1 Departamentul de Anatomie, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio 44106

Bernadette Erokwu

1 Departamentul de Anatomie, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio 44106

Moartea lui Koppak

2 Departamentul de Inginerie Biomedică, Case Western Reserve University

Chris Flask

3 Departamentul de radiologie, Case Western Reserve University

Zhenghong Lee

3 Departamentul de radiologie, Case Western Reserve University

Abstract

Creierul este dependent de glucoză ca substrat de energie primară, dar este capabil să utilizeze cetone, cum ar fi β-hidroxibutiratul (βHB) și acetoacetat (AcAc), așa cum se întâmplă cu postul, înfometarea prelungită sau hrănirea cronică a unei diete bogate în grăsimi/săraci în carbohidrați. (dieta ketogenica). În acest studiu, rata metabolică cerebrală locală a consumului de glucoză (CMRglu; μM/min/100g) a fost calculată în cortexul și cerebelul șobolanilor martor și ketotici utilizând analiza Patlak. Șobolanii au fost imaginați pe un scaner PET pentru rozătoare și RMN a fost efectuat pe un scaner Bruker de 7 Tesla pentru înregistrare cu imaginile PET. S-au măsurat concentrațiile de glucoză plasmatică și βHB și s-au început scanări PET dinamice de 90 de minute simultan cu injecția în bolus de 2-Deoxi-2 [18 F] Fluoro-D-Glucoză (FDG). Concentrația de radioactivitate a sângelui a fost prelevată automat din vena cozii timp de 3 minute după injectare și s-au prelevat probe manuale periodice de sânge. CMRGlu local calculat a scăzut odată cu creșterea concentrației plasmatice de BHB în cerebel (CMRGlu = −4,07 * [BHB] + 61,4, r² = 0,3) și în cortexul frontal (CMRGlu = −3,93 * [BHB] + 42,7, r² = 0,5) . Aceste date indică faptul că, în condiții de cetoză, consumul de glucoză este redus în cortex și cerebel cu aproximativ 10% pe fiecare mM de corpuri cetonice plasmatice.

1. INTRODUCERE

Neurodegenerarea după stres oxidativ limitează recuperarea răspunsului tisular și pare a fi cauzată de afectarea glicolizei. Dacă într-adevăr există un defect al metabolismului glucozei, ar putea fi benefic să se suplimenteze metabolismul energetic cu un substrat alternativ. S-a sugerat că creierul poate completa glucoza ca principal substrat energetic cu corpuri cetonice 1 - 3 fără a modifica consumul de oxigen 4, 5. Studiile clasice ale cetozei induse de post sau de foame la oameni au arătat că funcția creierului a fost menținută, atribuită utilizării (oxidării) corpurilor cetonice ca substraturi de energie alternativă la glucoză de către creier 6. Șobolanii care au postit timp de 2-3 zile nu au prezentat nicio diferență în fluxul sanguin cerebral (CBF) sau CMRO2 7 .

Un mecanism prin care cetoza ar putea fi benefică este prin etapa metabolică în care cetonele intră în ciclul TCA la nivelul citratului ocolind glicoliza, etapa după complexul piruvat dehidrogenază unde activitatea enzimei este adesea afectată. Prin reglarea feed-back-ului, se știe că cetonele reglează în jos ratele glicolitice la diferite niveluri, cum ar fi citratul, fosfofructokinaza și/sau hexokinaza. În plus, în special în creier, cetonele sunt o sursă de carbon pentru glutamat (anapleroză) și astfel ajută la echilibrarea homeostaziei glutamat/glutamină prin stabilizarea metabolismului energetic în astrocite după recuperarea după un eveniment hipoxic/ischemic.

Pe baza experimentelor și a dovezilor noastre din literatură, am dezvoltat ipoteza că cetonele sunt eficiente împotriva patologiei asociate cu alterarea metabolismului glucozei, motivul fiind că cetoza ajută la reglarea metabolismului glucozei. În acest studiu, efectele cetozei asupra ratei metabolice cerebrale locale a consumului de glucoză (CMRglu) au fost investigate într-un model in vivo de șobolani de cetoză utilizând tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu 2- [18 F] fluor-2-deoxi- D-glucoză (FDG).

2. MATERIALE ȘI METODE

Pregătirea animalelor și Dietele

Toate procedurile au fost efectuate în strictă conformitate cu Institutul Național de Sănătate „Ghid pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator” și au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din cadrul Case Western Reserve University. Șobolanilor masculi Wistar adulți (greutăți finale: 175-250 g) li s-a permis să se aclimatizeze în instalația pentru animale CWRU timp de o săptămână înainte de experimente. Toți șobolanii au fost găzduiți două-trei într-o cușcă, menținută pe un ciclu de lumină-întuneric 12:12 cu șobolan standard/ketogen de șobolan și apă disponibilă ad libitum.