Martijn Boon 1, Eveline van Dorp 1, Suzanne Broens 2, Frank Overdyk 3

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: Toți autorii; (II) Sprijin administrativ: Nici unul; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: Toți autorii; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: Toți autorii; (V) Analiza și interpretarea datelor: toți autorii; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.

Abstract: Opioidele și benzodiazepinele sunt din ce în ce mai utilizate singure sau în combinație. Cu toate acestea, utilizarea combinată a acestor agenți crește riscul de depresie respiratorie potențial letală. Această revizuire rezumă dovezile actuale privind efectele utilizării combinate a opioidelor și benzodiazepinelor asupra mortalității și a evenimentelor adverse respiratorii severe. Rezultatele a 29 de manuscrise incluse au arătat că utilizarea concomitentă de opioide și benzodiazepine a crescut riscul pentru aceste rezultate în majoritatea setărilor clinice și non-clinice. Cu toate acestea, riscul de dăunare și beneficiul combinației de medicamente se corelează puternic cu contextul său și există situații, cum ar fi în cadrul hospice, în care beneficiile pot depăși riscurile.

Cuvinte cheie: Opioide; benzodiazepine; mortalitate

Trimis pe 29 noiembrie 2019. Acceptat pentru publicare 30 decembrie 2019.

Introducere

Metode

Scopul acestei revizuiri a fost de a evalua și rezuma dovezile clinice actuale ale utilizării combinate a opioidelor și benzodiazepinelor asupra mortalității și a rezultatelor respiratorii adverse. Scopurile secundare au fost de a evalua dacă rezultatele unei astfel de practici ar diferi între diferite setări clinice și non-clinice. În acest scop, a fost realizată o interogare de căutare utilizând următorii termeni Mesh: „Analgezice, opioide”, „Hipnotice și sedative”, „Benzodiazepină”, „Mortalitate”, „Apnee”, „Insuficiență respiratorie” și „Stop cardiac”. Cu această interogare, baza de date PubMed a fost căutată la 11 octombrie 2019 fără limite de date.

Titlul și rezumatele au fost examinate pentru a fi incluse în recenzie. Au fost eligibile doar manuscrisele originale de cercetare scrise în limba engleză care au investigat interacțiunea dintre opioide și benzodiazepine cu privire la evenimentele adverse majore, inclusiv decesul și stopul cardio (pulmonar). Am ales să ne concentrăm asupra manuscriselor care au raportat în primul rând asupra interacțiunii opioide-benzodiazepine, deoarece această interacțiune este cea mai comună și relevantă din punct de vedere clinic. Interacțiunea opioidelor și a altor clase de sedative nu au fost căutate în mod specific, dar rezultatele manuscriselor care au raportat aceste interacțiuni sunt afișate pentru manuscrisele incluse. Rezumatele au fost selectate independent de MB, FJO și ED; neconcordanțele au fost rezolvate prin consens. A fost obținut textul complet al articolelor eligibile și manuscrisele incluse au fost sortate pe baza cadrului clinic: „abuz și dependență”; „Sănătate paliativă”; „Asistență medicală internată”; „Sănătate ambulatorie”.

Analize de date grupate

Pentru a cuantifica riscul de mortalitate, am efectuat analize ale datelor combinate atunci când sunt disponibile și dacă este cazul. Aceste analize au fost efectuate folosind pachetul statistic R (versiunea 3.5.0) cu pachetul de metaforă (9,10). Datele au fost analizate folosind modele de efecte aleatorii, presupunând două surse de varianță, eroare în cadrul studiului și eroare între studiu. Au fost efectuate analize separate pentru rapoartele de risc și incidența riscurilor. Eterogenitatea a fost evaluată prin măsurarea gradului de inconsecvență în rezultatele studiilor (I 2).

Rezultate

combinând

Abuz și dependență

Un subgrup specific din această secțiune este format din pacienții care urmează un tratament de substituție opioidă cu buprenorfină sau metadonă (12,18,19,22). Datele din aceste studii indică faptul că benzodiazepinele sunt implicate într-o parte semnificativă a deceselor din acest subgrup. Interesant este faptul că pacienții tratați cu substituție cu metadonă pot prezenta un risc mai mare de mortalitate și evenimente respiratorii adverse severe atunci când se utilizează concomitent benzodiazepine decât pacienții tratați cu terapia de substituție cu buprenorfină (12,19).

În cele din urmă, manuscrisele care au raportat efectul combinației de opioide cu alte substanțe active ale SNC arată un risc crescut de mortalitate, deși riscurile diferă substanțial între manuscrise și combinația de medicamente (12,13,15-18,20,23).

În concluzie, utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor sau a altor medicamente active din SNC de către persoanele care abuzează de opioide active și cei care urmează tratament de substituție a opioidelor măresc substanțial riscul de mortalitate.

Sănătate paliativă

Un manuscris a fost identificat, care a raportat despre utilizarea opioidelor combinate cu benzodiazepine sau antipsihotice, cum ar fi haloperidol, la pacienții cu boli terminale admise la un serviciu de hospice (24). Acest studiu a constatat că supraviețuirea la pacienții cu boli terminale nu a fost redusă prin utilizarea concomitentă a unui opioid cu benzodiazepină sau antipsihotice. De fapt, șansa de a supraviețui mai mult în acest cadru a fost mai mare pentru pacienții care au utilizat toate cele trei clase de medicamente. În plus, procentul de deces nocturn nu a crescut la pacienții care au luat o combinație de medicamente. În cele din urmă, s-a constatat că pacienții cărora li s-au administrat doze de opioide de peste 300 mg echivalenți morfina orală au supraviețuit mai mult comparativ cu pacienții care au primit doze mai mici. În concluzie, datele dintr-un studiu sugerează că utilizarea concomitentă a opioidelor cu benzodiazepine sau antipsihotice în mediul hospice poate fi sigură. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma aceste rezultate.

Asistență medicală internată

Căutarea a dat trei manuscrise care au raportat efectul utilizării opioidelor și sedativului la pacienții spitalizați (25-27). Studiile realizate de Overdyk și colab. și Izrailtyan și colab. au investigat retrospectiv oprirea cardiopulmonară sau respiratorie spitalicească (CPRA) în secțiile chirurgicale și medicale prin analizarea a peste 21 de milioane de evidențe de externare disponibile din baza de date Premier între 2008 și 2013. Au constatat că opioidele și sedativele au crescut în mod independent și în mod suplimentar riscul de CPRA ( 26.27). Sigurdsson și colab. a investigat efectul utilizării preoperatorii de opioide și/sau benzodiazepine asupra mortalității postoperatorii și a utilizării persistente de opioide după operație. Acest studiu a constatat că rețetele unice pentru opioide sau benzodiazepine depuse în decurs de 6 luni înainte de intervenția chirurgicală nu au crescut riscul de mortalitate, în timp ce prescripția combinată a fost asociată cu un risc crescut atât pe termen scurt (2 = 98%; IRR combinat 2,94 (1,18-7,29) ).); I 2 = 94%; a se vedea partea B din Figura 3 și partea B din Figura 4]. Aceste rezultate sunt în concordanță cu imaginea generală a datelor; totuși, eterogenitatea a fost mare și raportul de pericol combinat nu a atins semnificație statistică În plus, riscul pentru alte rezultate adverse grave a fost, de asemenea, crescut la pacienții cărora li s-au administrat opioide și benzodiazepine.

Un studiu a raportat utilizarea terapiei cu opioide pe termen lung pentru durerea cronică înscrisă în studiul de cohortă pentru îmbătrânirea veteranilor (34). Acest studiu a constatat un risc crescut de mortalitate pentru co-utilizatori, dar un efect protector atunci când este utilizat în intervenții psihoterapeutice. La veteranii SUA cu tulburare de stres post-traumatică, opioidele și benzodiazepinele au crescut riscul de deces în comparație cu medicamentele unice și cu non-consumatorii (28). În cele din urmă, un manuscris a evaluat utilizarea opioidelor și benzodiazepinelor la pacienții cu boală pulmonară obstructivă în stadiu final în terapia cu oxigen (39). Atât opioidele, cât și doza de benzodiazepine au crescut în mod dependent riscul de mortalitate atunci când sunt utilizate singure sau în combinație. Cu toate acestea, dozele mici de agent fie singur sau combinat pentru ameliorarea dispneei au apărut sigure.

În concluzie, datele din această categorie sugerează că utilizarea combinată a opioidelor și benzodiazepinelor crește riscul de mortalitate într-o varietate de subpopulații.

Discuţie

Acest manuscris a analizat efectele utilizării concomitente a opioidelor și benzodiazepinelor și a constatat că, în cele mai multe situații, această combinație are ca rezultat un risc crescut de deces sau vătămări grave. Majoritatea manuscriselor au raportat despre interacțiunea medicamentoasă la pacienții cu abuz și dependență și cu condițiile de asistență medicală ambulatorie. Pentru aceste setări, am reușit să realizăm analize combinate ale datelor adecvate din 10 studii pentru a furniza o cuantificare a riscului crescut de mortalitate (11,12,18,22,28,29,33,34,36,37). Aceste analize au indicat un efect semnificativ al utilizării combinate a benzodiazepinelor opioide asupra mortalității. Cu toate acestea, la pacienții terminali nu s-au găsit efecte negative ale combinației (24). Înainte de a discuta separat fiecare categorie, vom discuta mai întâi acțiunile principale ale opioidelor și benzodiazepinelor asupra sistemului nervos central.

Astfel, este clar că opioidele și benzodiazepinele interferează negativ cu respirația. Într-adevăr, atât studiile la animale, cât și la oameni au arătat că combinația de opioide cu benzodiazepine duce la mai multă hipoxie și hipercapnie în comparație cu utilizarea unică a acestor agenți (44-47). Deoarece am anticipat că riscul și beneficiile utilizării combinate a opioidului-sedativ vor fi dependente de cazul de utilizare clinică, manuscrisele eligibile au fost clasificate după cum urmează: abuz și adăugare, îngrijiri paliative, condiții de internare și ambulatoriu.

Abuz și adăugare

Combinația benzodiazepinelor cu buprenorfină sau metadonă merită o atenție specială. Deși buprenorfina este cunoscută pentru efectul său de plafon asupra depresiei respiratorii, acest efect este observat numai fără utilizarea concomitentă a altor agenți deprimanți ai sistemului nervos central (51). Într-adevăr, datele post-mortem de la Hakkinen și colab. arată că benzodiazepinele și alcoolul au fost găsite la 82 și 58% dintre subiecții decedați care utilizează buprenorfină (21). Cu toate acestea, există indicații că riscul apariției evenimentelor adverse letale cauzate de utilizarea concomitentă (greșită) este mai mic cu buprenorfină în comparație cu metadonă (12,19). Această observație justifică cercetări suplimentare, deoarece alegerea dintre buprenorfină și metadonă poate avea consecințe semnificative asupra riscului de evenimente adverse.

Sănătate paliativă

Un manuscris a raportat efectul utilizării combinate a opioidelor, benzodiazepinelor și antipsihoticelor în mediul hospice (24). În acest studiu, utilizarea combinată a opioidelor cu benzodiazepine și antipsihotice pare să nu afecteze negativ timpul de supraviețuire sau să crească riscul de deces pe timp de noapte. Se știe că opioidele și benzodiazepinele singure nu compromit în mod semnificativ funcția respiratorie sau afectează timpul de supraviețuire la pacienții cu boli terminale (52-54). Acest lucru este în concordanță cu Clemens și colab., Care au arătat că la pacienții cu boli terminale care suferă de anxietate și dispnee, combinația lorazepam și morfină a fost atât eficientă, cât și sigură. Saturația medie a oxigenului nu s-a modificat semnificativ după inițierea terapiei, în timp ce dispneea și frecvența respiratorie s-au diminuat în mod semnificativ (55). Deși acești investigatori nu au studiat durata de supraviețuire, datele din analiza noastră susțin aceste constatări și indică faptul că utilizarea combinată a acestor agenți poate fi sigură în această populație.

Contraintuitiv, datele de la Golčić și colab. arată, de asemenea, că pacienții tratați cu doze mari de opioide au supraviețuit mai mult comparativ cu pacienții care au primit doze mai mici (24). O avertisment aici este că pacienții cărora li s-au administrat peste 300 de echivalenți morfinici orali (OME) pe zi au fost în medie mai tineri. Cu toate acestea, tendința indică în aceeași direcție atunci când se analizează toate dozele; chiar și în intervalele de doză mai mici, în care vârsta nu diferea atât de mult, a fost observată o scădere dependentă de doză a raportului de risc, deși nu este semnificativă statistic. Speculăm că nivelurile ridicate de durere care se întâlnesc adesea la pacienții cu boli terminale justifică doze mai mari de opioide pentru a obține un echilibru optim nocicepție-anti nocicepție (adică durere - analgezic).

Asistență medicală internată

Datele din analiza noastră arată că utilizarea concomitentă de opioide benzodiazepine la pacienții spitalizați crește riscul de evenimente adverse atât în ​​secțiile chirurgicale, cât și în cele medicale (25-27). Aceste rezultate se adaugă la rezultatele unei meta-analize recente care a investigat factorii de risc asociați cu depresia respiratorie indusă de opioide (OIRD) după operație (56). S-a constatat că prescripția concomitentă a sedativelor a fost prezentă la 56% dintre pacienții cu TIR. În plus, a apărut că OIRD a apărut cel mai frecvent în primele 24 de ore după operație și că pacienții cu boală cardiacă coexistentă, boli pulmonare și tulburări de respirație ale somnului au fost cu cel mai mare risc (56). Aceste constatări corespund în mare măsură datelor din această analiză. Evident, recunoașterea pacienților cu risc de complicații respiratorii este esențială pentru a optimiza îngrijirea postoperatorie, pentru a minimiza evenimentele adverse. Rezultatele acestei revizuiri și meta-analizei sugerează că opioidele și sedativele trebuie evitate la pacienții cu risc crescut ori de câte ori este posibil. Dacă nu este posibil să se evite, acești pacienți ar trebui să aibă respirația monitorizată electronic și continuu pentru depistarea precoce a TIR.

Setări de asistență medicală ambulatorie

Revizuirea noastră are mai multe limitări. În primul rând, deși am identificat un număr considerabil de manuscrise, am căutat doar în baza de date PubMed manuscrise scrise în limba engleză și, ca atare, este posibil să fi ratat manuscrise valoroase. Majoritatea datelor au provenit din studii retrospective și post-mortem ale căror rezultate pot fi confundate cu variabile necunoscute. Am efectuat analize ale datelor cumulate atunci când sunt disponibile și separat pentru raporturile de pericol și de risc de incidență. Deoarece doar zece studii ar putea fi incluse în aceste analize și din cauza gradului ridicat de eterogenitate, rezultatele ar trebui considerate mai degrabă ca măsuri indicative decât absolute ale riscului de mortalitate.

Ne-am concentrat pe interacțiunile dintre opioide și benzodiazepine și nu am acordat o atenție extinsă altor agenți activi ai SNC, cum ar fi alcoolul și antidepresivele. Astfel, concluziile noastre pentru interacțiunile dintre opioide și sedative, altele decât benzodiazepinele, sunt exploratorii.

În cele din urmă, această revizuire s-a concentrat pe impactul opioidelor și benzodiazepinelor asupra vătămării pacienților (adică mortalitatea și evenimentele adverse respiratorii severe) și nu am analizat în mod specific beneficiile combinației de medicamente. Acest lucru este important, deoarece șansa de beneficiu versus șansa de rău [de exemplu, raportul risc/beneficiu sau utilitate, vezi recenzia lui Van Dam și colab. (61)] este întotdeauna o considerație atunci când se prescrie un medicament sau o combinație de medicamente pentru un pacient. Concluzia noastră este că utilitatea combinației opioide-benzodiazepine este negativă (adică, șansa de a face rău este mai mare decât șansa de a beneficia) pentru majoritatea utilizărilor clinice. Cu toate acestea, utilitatea depinde în mod critic de contextul clinic și de doza și tipul de opioid și sedativ și am identificat o posibilă utilitate pozitivă la pacienții care suferă de boli terminale.

În concluzie, această revizuire indică faptul că utilizarea combinată a opioidelor cu benzodiazepine crește riscul de evenimente respiratorii adverse severe și riscul de mortalitate pe o gamă largă de setări clinice și non-clinice. Cu toate acestea, există situații, cum ar fi în cadrul hospice, în care beneficiile pot depăși riscurile.

Mulțumiri

Notă de subsol

Provenance and Peer Review: Acest articol a fost comandat de editorul invitat (Mellar P. Davis) pentru seria „Opioid Utility the Other Half of Equianalgesia” publicată în Annals of Palliative Medicine. Articolul a fost trimis pentru o evaluare inter pares externă organizat de editorul invitat și redacție.

Conflictele de interese: Seria „Opioid Utility the Other Half of Equianalgesia” a fost comandată de redacție fără finanțare sau sponsorizare. Autorii nu au alte conflicte de interese de declarat.

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.