Eiji Takeda

4 Departamentul de Nutriție Clinică, Institutul de Bioștiințe în Sănătate, Universitatea din Tokushima Graduate School, Tokushima City, Tokushima, Japonia; și

Hironori Yamamoto

5 Departamentul de Sănătate și Nutriție, Facultatea de Viață Umană, Universitatea Jin-ai, Orașul Echizen, Fukui, Japonia

Hisami Yamanaka-Okumura

4 Departamentul de Nutriție Clinică, Institutul de Bioștiințe în Sănătate, Universitatea din Tokushima Graduate School, Tokushima City, Tokushima, Japonia; și

Yutaka Taketani

4 Departamentul de Nutriție Clinică, Institutul de Bioștiințe în Sănătate, Universitatea din Tokushima Graduate School, Tokushima City, Tokushima, Japonia; și

Abstract

Introducere

Aportul de fosfor este necesar pentru creșterea și mineralizarea oaselor. Fosforul este alimentat abundent în dietă prin carne, cereale și produse lactate. În multe țări, aportul alimentar de fosfor este mai mare (1, 2) decât doza zilnică recomandată și fosforul, ca săruri de fosfor, este adăugat alimentelor ca aditivi alimentari. S-a demonstrat că aportul mare de fosfor inhibă creșterea concentrației serice de 1,25-dihidroxivitamină D [1,25 (OH) 2D] 6 ca răspuns la aportul scăzut de calciu din dietă. În plus, fosforul este considerat a fi o sursă majoră de acid din dietă (3). Este o discuție continuă dacă un aport ridicat de fosfor afectează în mod negativ masa și densitatea osoasă. Prin urmare, rolul excesului de aport alimentar de fosfor din alimentele naturale și alimentele procesate asupra sănătății oaselor este discutat în această revizuire.

Starea actuală a cunoașterii

Aportul de fosfor și sănătatea oaselor.

Aproximativ 80-90% din conținutul mineral al osului este alcătuit din calciu și fosfor, iar 85% din fosforul din corp se află în schelet. Aportul adecvat de fosfor este esențial pentru multe procese biologice, inclusiv mineralizarea scheletului, dar se crede că aportul excesiv poate avea efecte dăunătoare asupra osului. Fosforul poate provoca direct apoptoza în osteoblastele cultivate, precum și o creștere a concentrațiilor hormonului paratiroidian (PTH) (4). Dietele bogate în fosfor și sărace în calciu duc la diminuarea absorbției intestinale a calciului, reducând concentrația serică de calciu și stimulând secreția de PTH, care, la rândul său, determină resorbția osoasă să readucă calciul seric la concentrații homeostatice. Administrarea intermitentă de PTH umană mărește masa osoasă la oameni și șobolani (5, 6), dar concentrațiile ridicate continuu de PTH reduc densitatea minerală osoasă. S-a demonstrat că fosforul alimentar bogat cauzează pierderea osoasă la animale (7).

O creștere susținută a PTH după aportul de fosfor a fost observată atât în ​​studiile la animale, cât și la oameni (8, 9). În plus față de mai multe surse naturale de fosfor din produsele lactate, cărnuri, cereale integrale, nuci și ouă, utilizarea aditivilor de fosfor în industria alimentară este obișnuită și crește și mai mult aportul de fosfor (10, 11). Fosforul din aditivi anorganici este absorbit aproape complet (12) și poate avea efecte diferite de cele ale fosforului natural (13, 14). S-a estimat că aditivii de fosfor pot adăuga până la 1 g de fosfor în dietă, în funcție de alegerile alimentare, în Statele Unite (12). Pe baza unui raport recent, un pacient tipic cu hemodializă din Europa consumă cel puțin 100-300 mg de fosfor suplimentar din aditivi (15). Fosforul reglează în mod direct producția de 1,25 (OH) 2D de către celulele renale în cultură (16) și in vivo (17) FIG. 1 ).

creșterea

Metabolismul fosforului la om. Consumul ridicat de fosfor din dietă crește concentrațiile serice de fosfor, ceea ce stimulează secreția de PTH și secreția de FGF23. Atât PTH cât și FGF23 induc fosfaturie. PTH și FGF23 activează și inhibă sinteza 2D de 1,25 (OH), ceea ce crește și scade eficiența absorbției fosforului din dietă în intestin, respectiv. PTH stimulează, de asemenea, secreția de FGF23, în timp ce FGF23 inhibă secreția de PTH. FGF23, factor de creștere a fibroblastului 23; Pi, fosfat anorganic; PTH, hormon paratiroidian; 1,25 (OH) 2D, 1,25-dihidroxivitamina D; 25 (OH) D, 25-hidroxivitamină D.

Factorul de creștere a fibroblastelor serice 23 (FGF23) este secretat predominant de osteocite și este un factor major în reglarea homeostaziei fosforului (18, 19). FGF23 își atinge specificitatea celulară în rinichi și glandele paratiroide prin legarea în prezența obligatorie a coreceptorului său proteic transmembranar Klotho, care crește afinitatea FGF23 pentru receptorii FGF exprimați omniprezent (20). FGF23 acționează asupra rinichilor pentru a provoca fosfaturie, o sinteză scăzută de 1,25 (OH) 2D și, eventual, corectează concentrațiile mari de fosfor și 1,25 (OH) 2D. S-a demonstrat că administrarea de FGF23 recombinant suprimă expresia și secreția genei PTH la șobolani cu funcție renală normală și in vitro în culturi de organe ale glandelor paratiroide de șobolan la șobolani cu funcție renală normală (21).

Încărcarea fosforului și metabolismul osos.

Am examinat efectul acut al încărcării orale de fosfor asupra PTH și FGF23 pentru a clarifica rolul lor în ajustarea rapidă a fosforului seric (23). În primul studiu, 8 voluntari bărbați sănătoși au primit alternativ 1 din 3 mese de test care conțin 200 mg calciu și cantități diferite de fosfor [400 mg (P400), 800 mg (P800) și 1200 mg (P1200)] ca prânz.

Excreția fosforului seric și a fosforului urinar a crescut semnificativ și în funcție de doză în decurs de 1 oră după administrarea P400, P800 și P1200. Calciul seric nu s-a modificat pe măsură ce aportul de fosfor a crescut. În mod similar, calciul seric a scăzut după un aport de fosfor de 1995 mg, dar nu s-a modificat după un aport de fosfor de 1245 mg (22). Concentrațiile serice de PTH au crescut semnificativ la 1, 2 și 4 ore după mesele P800 și P1200 comparativ cu cele de după masa P400. PTH seric a arătat o curbă bifazică la 1-2 și 4-6 ore după administrarea P1200 și a fost semnificativ mai mare decât cea după administrarea P400. FGF23 seric a crescut semnificativ la 8 ore după administrarea de P1200 comparativ cu după ambele consumuri de P400 și P800 (23). Aceste date indică faptul că PTH poate fi asociat cu adaptarea rapidă a homeostaziei fosforului, dar că FGF23 poate să nu fie.

Încărcarea cu calciu și fosfor și metabolismul osos.

Animalele hrănite cu o dietă cu un raport scăzut de calciu la fosfor s-au dovedit a avea hiperparatiroidism secundar, pierderea osoasă și osteopenie (24). Chiar și aportul ridicat de calciu (1680 mg/zi) nu a contracarat efectul aportului alimentar de fosfor la femeile sănătoase (1). În schimb, atunci când aportul de fosfor a depășit recomandările dietetice (700 mg/zi), aportul oral de calciu a scăzut concentrația serică de PTH și resorbția osoasă, ambele fiind induse de aportul crescut de fosfor (22). În plus, s-a constatat că un raport ridicat dintre calciu și fosfor este favorabil mineralizării osoase la șobolanii adulți și la participanții umani (25-27). Prin urmare, raportul calciu-fosfor din dietă este considerat a fi un marker pentru predicția sănătății și/sau calității oaselor, independent de aportul absolut al ambelor elemente separat (1,28).

Prin urmare, în cel de-al doilea studiu al nostru, efectul variației aportului de calciu cu aport ridicat de fosfor asupra homeostaziei serice de calciu și fosfor a fost investigat prin servirea a 1 din 3 mese de test care conțin 1200 mg fosfor și aporturi variate de calciu [400 mg (Ca400), 600 mg Ca600 ) și 1000 mg (Ca1000)] (29). Fosforul seric a crescut la aceeași concentrație după ingestia a 3 mese, iar concentrațiile ridicate au fost menținute timp de 8 ore după administrarea meselor. Nu au existat diferențe semnificative în serul 1,25 (OH) 2D între grupurile încărcate cu calciu. Modificările dependente de timp ale PTH serice au demonstrat o curbă bifazică cu vârfuri la 1 și 6 ore după administrarea de Ca400. Este interesant faptul că al doilea vârf la 6 ore de PTH după Ca600 și Ca1000 a fost în mod semnificativ suprimat și a dispărut în comparație cu cel de după Ca400 ( FIG. 2A ). Aceste date sunt în contradicție cu cele din studiul anterior, care a fost realizat într-un alt grup etnic (1). După ingestia fiecăreia dintre cele 3 mese, serul FGF23 nu s-a schimbat timp de 8 ore (Fig. 2B). Acest lucru implică faptul că este necesar un aport alimentar adecvat de calciu pentru a minimiza efectele aportului ridicat de fosfor asupra secreției de PTH și FGF23.

Concentrațiile serice de FGF23 și PTH după încărcarea fosfat-calciu. Bărbaților sănătoși li s-au servit alternativ 1 din 3 mese de testare care conțin 1000 mg fosfor și cantități variate de calciu [400 mg (Ca400), 600 mg (Ca600) și 1000 mg (Ca1000)] oferite ca prânz. S-au măsurat modificările postprandiale ale concentrațiilor serice de PTH și FGF23. Aportul de 1000 mg calciu cu aport ridicat de fosfor (1200 mg) a suprimat al doilea vârf de PTH seric și FGF23 crește. Datele au fost derivate din referința 29. FGF23, factorul de creștere a fibroblastelor 23; PTH, hormon paratiroidian.

Consumul ridicat de fosfor pe termen scurt și metabolismul osos.

Ferrari și colab. (30) au demonstrat că încărcarea fosforului timp de 3 zile a crescut FGF23 seric dimineața după post, în ciuda fosforului seric normal. Ei au demonstrat, de asemenea, că modificările FGF23 au fost corelate pozitiv cu modificările excreției urinare de fosfor de 24 de ore și au fost corelate negativ cu modificările reabsorbției maxime a fosforului, deși PTH nu a fost. În plus, concentrațiile serice de FGF23 nu au fost corelate cu fosforul seric de post de dimineață.

Recent, Martin et al. (31) a demonstrat că efectul imediat al fosforului asupra PTH nu depinde de creșterea fosforului seric, sugerând că semnale suplimentare care apar din tractul gastro-intestinal ar contribui la răspunsul rapid. Acești factori pot media, de asemenea, primul vârf al serului PTH în primul nostru studiu. Pe de altă parte, al doilea vârf a fost probabil mediat de o creștere a fosforului seric după încărcarea alimentară cu fosfor. Studiile care au evaluat efectele pe termen scurt ale unei diete cu conținut scăzut de fosfor sau ale suplimentării cu fosfor nu au reușit să găsească modificări ale FGF23 la persoanele sănătoase după 6 ore (23) sau după 2-3 zile (30).

Consumul ridicat de fosfor pe termen lung și sănătatea oaselor.

Aportul de fosfor a fost corelat cu fracturile de fragilitate osoasă la populația braziliană (32). S-a demonstrat că pentru fiecare 100 mg de fosfor, riscul de fracturi a crescut cu 9%. Mai mult decât atât, concentrații mai mari de fosfat seric și densitatea minerală osoasă scăzută a șoldului s-au dovedit a fi independente de rezistența și calitatea osoasă și au fost asociate cu scoruri crescute de calcificare vasculară, susținând căutarea unor strategii eficiente de prevenire și tratament care pot reduce simultan acești factori de risc modificabili la adulții în vârstă (33). Aceste observații sugerează că încărcarea alimentară pe termen lung cu fosfor și hiperfosfatemia pe termen lung pot fi regulatori negativi importanți ai sănătății oaselor.

Raport ridicat de calciu la fosfor și sănătatea oaselor.

Concentrațiile de PTH nu au crescut ca urmare a aportului ridicat de fosfor din dietă atunci când au fost administrate împreună cu cantități adecvate de calciu, unde scăderea calciului ionizat liber a fost compensată de dietă (32). Cu cât aportul de calciu este mai mare, cu atât fosforul seric depășește limita superioară de referință. Acest lucru sugerează că absorbția fosforului scade odată cu creșterea aportului de calciu, deși insuficient pentru a preveni concentrațiile serice excesive de fosfor. În studiile în care aportul de calciu a fost adecvat (1000 mg) sau ridicat (1995 mg), aportul ridicat de fosfor nu a crescut semnificativ concentrațiile serice de fosfor (34, 35). Acest lucru se datorează probabil diminuării absorbției fosforului din cauza formării complexului de fosfat de calciu în intestin. Basabe Tuero și colab. (36) au concluzionat că un consum ridicat de calciu (> 1000 mg/zi) și un raport calciu-fosfor> 0,74 sunt asociate cu densități minerale osoase mai bune la femeile tinere. Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile epidemiologice anterioare (37, 38). Astfel, un efect advers asupra secreției de PTH din aportul ridicat de fosfor a fost observat numai atunci când aportul de calciu a fost inadecvat.

Consumul de alimente lactate și sănătatea oaselor.

Aport procesat de alimente și sănătatea oaselor.

Rezistența la FGF23 prin aportul obișnuit de fosfor în exces.

Asocierea dintre fractura anterioară a fragilității osoase și fosfatul seric mai mare a fost descrisă la persoanele cu insuficiență renală (54, 55). Pe măsură ce funcția renală scade și se dezvoltă o boală cronică a rinichilor, retenția crescută a fosfatului are ca rezultat o creștere a fosforului seric și a FGF23 (56). Între timp, o reducere a absorbției calciului, cauzată de scăderea secreției 2D de 1,25 (OH), duce la scăderea calciului seric și la creșterea PTH. Astfel, tendința de a dezvolta hiperfosfatemie la pacienții cu afecțiuni renale cronice este întârziată un timp de FGF23 și PTH ridicate, care compensează prin scăderea reabsorbției fosfatului renal și reducerea absorbției fosfatului intestinal. În cele din urmă, însă, pe măsură ce funcția renală continuă să scadă, se dezvoltă hiperfosfatemie sinceră.

În cultura organelor paratiroide, s-a demonstrat că FGF23 scade mRNA secretat de PTH și PTH la șobolanii martori sau cu boală cronică renală precoce, dar nu și la cei cu boli renale cronice avansate (57). FGF23 recombinant nu a reușit să scadă PTH seric în glandele paratiroide ale șobolanilor cu boli renale cronice avansate (58). Astfel, FGF23 crescut nu a reușit să scadă PTH în bolile renale cronice stabilite din cauza unei reglări descendente a complexului său de heterodimeri ai receptorului Klotho-FGFR1c (59). Aceste rezultate demonstrează rezistența glandei paratiroide la FGF23 în bolile renale cronice avansate.

Concluzii

FGF23 suprimă expresia și secreția genei PTH în glanda paratiroidă a șobolanilor cu funcție renală normală (21). PTH-ul seric mediu a fost de aproape 2 ori mai mare și concentrațiile serice de calciu mai scăzute în rândul populației generale cu cele mai mari aporturi totale de fosfor comparativ cu cele cu cele mai mici aporturi (14). Aceste constatări sunt în conformitate cu studiile de intervenție anterioare (60, 61), sugerând dezvoltarea rezistenței la FGF23 prin aportul obișnuit de fosfor în exces ( FIG. 3 ). Datorită aportului ridicat de fosfor din dietă și a tendinței ascendente actuale a consumului de alimente procesate în țările occidentale, aceste constatări au implicații importante pentru sănătatea publică. Prin urmare, se sugerează că aportul alimentar excesiv de fosfor poate afecta sănătatea oaselor, mediată de rezistența la FGF23, la populațiile sănătoase, precum și la pacienții cu boli renale cronice.

Proces care duce la rezistență la FGF23 prin aportul obișnuit de fosfor ridicat și/sau aporturi scăzute de calciu. Aportul excesiv de fosfor din dietă poate afecta sănătatea oaselor mediată de rezistența la FGF23. FGF23, factor de creștere a fibroblastului 23; Pi, fosfat anorganic; PTH, hormon paratiroidian; 1,25 (OH) 2D, 1,25-dihidroxivitamină D.

Mulțumiri

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Note de subsol

6 Abrevieri utilizate: BALP, fosfatază alcalină specifică oaselor; FGF23, factor de creștere a fibroblastului 23; PTH, hormon paratiroidian; U-Cr, excreție de creatinină urinară; U-NTx, telopeptidă N-terminală urinară de colagen tip I; 1,25 (OH) 2D, 1,25-dihidroxivitamină D.