Abstract

Există dovezi în creștere pentru un rol al dopaminei în dezvoltarea obezității. Mai precis, hipofuncția dopaminergică ar putea duce la consumul (excesiv) compensator de alimente. Supraalimentarea și creșterea în greutate rezultată pot fi induse de predispoziția genetică pentru o activitate dopaminergică scăzută, dar ar putea fi, de asemenea, un mecanism comportamental de compensare a semnalizării scăzute a dopaminei după supra-stimulare dopaminergică, de exemplu după renunțarea la fumat sau consumul excesiv de alimente gustabile. Această ipoteză este în concordanță cu constatarea noastră incidentală de creștere în greutate crescută după întreruperea supraestimulării dopaminergice farmaceutice la șobolani. Aceste descoperiri susțin rolul crucial al semnalizării dopaminergice pentru comportamentele alimentare și oferă o explicație pentru creșterea în greutate după încetarea activităților asociate cu semnalizarea dopaminergică ridicată. Aceștia susțin în continuare posibilitatea ca medicamentele dopaminergice să poată fi utilizate pentru a modera consumul de alimente.

fundal

Alimentația și semnalizarea dopaminergică sunt strâns legate. Recompensa alimentară și stimulii asociați recompensei alimentare cresc ambele niveluri de dopamină în componentele cruciale ale circuitelor de recompensare a creierului [1, 2]. De fapt, alimentele ar putea fi cel mai important stimulator natural al sistemului de recompense din creier [3]. Prin urmare, supraalimentarea poate reprezenta o încercare de compensare a deficitului de recompensă hedonică în condiții de activitate dopaminergică redusă.

Deficiența relativă dopaminergică poate fi cauzată de condiții diferite, de exemplu predispoziția genetică sau după reglarea descendentă adaptivă a sistemului dopaminergic din cauza supra-stimulării precedente. Astfel, aportul de alimente de substituție ar putea explica creșterea în greutate după renunțarea la fumat, în timpul medicației antipsihotice și în obezitate.

Un efect de revenire al comportamentului alimentar după supraestimularea dopaminergică ar putea explica creșterea în greutate adesea asociată cu renunțarea la fumat, deoarece în timpul fumatului, nicotina excită celulele care conțin dopamină în zona tegmentală ventrală, rezultând eliberarea de dopamină în proiecțiile mezolimbice și mezocorticale [4].

În plus, o creștere a greutății corporale este un efect secundar al multor medicamente utilizate în mod obișnuit. În special, neurolepticele cu acțiune antidopaminergică, antidepresivele triciclice, litiul și unele anticonvulsivante contribuie la creșterea în greutate. Până în prezent, mecanismele de bază sunt încă slab înțelese, deși interacțiunile cu sistemul dopaminic au fost implicate [5].

În mod similar, în obezitate indicele de masă corporală este corelat negativ cu densitatea receptorului D2 în striatum [6, 7], care ar putea reflecta neuroadaptarea secundară supraestimulării cu alimente gustative [8, 9]. Astfel, creșterea consumului de alimente poate fi un comportament compensatoriu pentru un impuls dopaminergic scăzut [10]. Stice și colab. a raportat recent că activarea striatală mai scăzută ca răspuns la consumul de alimente a fost asociată cu obezitatea. Mai mult, această relație a fost modulată de disponibilitatea receptorului D2 determinată genetic [11].

Aceste rezultate sunt în concordanță cu propria noastră observare incidentală a creșterii greutății corporale după supraestimularea dopaminergică farmaceutică la un model animal. Reglarea hrănirii prin stimulare dopaminergică acută a fost deja demonstrată [de ex. [12]], dar efectele de revenire după supra-stimulare nu au fost raportate. Șobolanii cu restricții alimentare au primit precursorul dopaminei levodopa timp de cinci zile și apoi au fost retrași din medicația dopaminergică. Ulterior, animalelor li s-a permis să se hrănească ad libitum. În următoarele 12 săptămâni, grupul de intervenție a câștigat cu 15% mai multă greutate decât grupul de vehicule (p Figura 1

greutate

Date individuale privind creșterea greutății corporale. Toți șobolanii, cu excepția unui singur, din grupul de vehicule au câștigat mai puțină greutate decât creșterea medie în greutate a grupului L-DOPA. Aproximativ jumătate din șobolanii din grupul L-DOPA au câștigat mai multă greutate decât aproape toți șobolanii din grupul de vehicule. Rezultatele reprezintă diferența individuală în greutatea corporală pentru fiecare șobolan din ambele grupuri între ultima zi de tratament și urmărirea de 15 săptămâni.

Discuţie

Există dovezi în creștere pentru un rol al semnalizării dopaminergice în dezvoltarea obezității. Alimentația compensatorie datorită hipofuncționalității sistemului dopaminergic nu se poate baza numai pe factori determinați genetic, dar poate fi indusă și de supraestimularea precedentă cu stimulare naturală sau îmbunătățire farmacologică. Cel mai târziu a fost demonstrat prin constatarea noastră incidentă că o scădere a tonusului dopaminergic (comparativ cu o perioadă precedentă de stimulare dopaminergică extrinsecă crescută) a sporit creșterea în greutate după o perioadă de lipsă de alimente.

În timp ce administrarea acută de levodopa în asociere cu carbidopa duce la o creștere a nivelurilor de dopamină cerebrală [13, 14], s-au observat răspunsuri dopaminergice diminuate la stimularea externă după administrarea repetată de levodopa [15-17]. Stimularea (supra) a sistemului dopaminergic prin aportul de substanțe dopaminergice sau supraconsumul cronic de alimente [10], duce la procese adaptative în sistemul dopaminergic [18, 19]. Această reglare descendentă este probabil să fie complexă și pare să implice scăderea sintezei dopaminei [20] și scăderea expresiei receptorului post-sinaptic [21, 22]. În plus față de modificările hedonice sau motivaționale ca răspuns la alimente, interacțiunile sistemului dopaminergic cu semnale de adipozitate ar fi putut induce schimbări în comportamentul de hrănire [a se vedea [23] pentru revizuire]. Presupunem că în studiul nostru starea hiperdopaminergică în timpul administrării repetate de levodopa a indus o stare hipodopaminergică după întreruperea medicamentului, care a dus la efecte de revenire a creșterii în greutate ca mecanism compensatoriu [3].

Modularea dopaminergică a acestor efecte de revenire poate explica creșterea în greutate după încetarea activităților asociate cu semnalizarea dopaminergică ridicată. În plus, acestea oferă explicații pentru diferențele individuale și tratamentul farmacologic legat de creșterea în greutate după fumat. De exemplu, la fumătorii cu variante de polimorfism ale receptorilor de dopamină asociate cu un impuls scăzut de dopamină, alimentele par să aibă efecte de întărire mai mari, după cum se indică printr-o creștere în greutate crescută după renunțarea la fumat față de persoanele fără această variantă [24, 25].

Rezultatele noastre ridică, de asemenea, posibilitatea ca medicația dopaminergică să fie de ajutor în prevenirea aportului compensatoriu de alimente și să ofere un potențial tratament farmacologic al obezității [26]. Creșterea consolidării alimentelor și creșterea în greutate la foștii fumători pot fi atenuate de bupropion, un inhibitor al recaptării dopaminei și norepinefrinei, care crește nivelul de dopamină cerebrală și crește activarea receptorilor [27]. În mod similar, după o creștere a dopaminei sinaptice a creierului prin inhibarea farmacologică a transportorului de dopamină, bărbații obezi și-au redus aportul de energie cu o treime în comparație cu placebo în timpul unei mese cu alimente foarte plăcute [28]. Pe de altă parte, tratamentul dopaminergic în boala Parkinson sau sindromul picioarelor neliniștite poate fi asociat cu efectul invers, adică o pierdere nedorită în greutate [29].

Concluzie

Descoperirile noastre susțin dovezi ale comportamentului alimentar indus de dopaminergie pentru a compensa semnalizarea dopaminergică scăzută. Ei ar trebui să ne avertizeze cu privire la posibilitatea ca supraalimentarea după retragere să fie un potențial efect secundar al stimulării dopaminergice. Pe de altă parte, rezultatele noastre cresc, de asemenea, posibilitatea ca medicamentele dopaminergice să fie de ajutor în prevenirea aportului compensatoriu de alimente. Aceste posibilități și limitări ale stimulării dopaminergice în ceea ce privește motivația merită o investigație suplimentară.

Referințe

Bassareo V, Di Chiara G: Influența diferențiată a mecanismelor de învățare asociativă și neasociativă asupra reacției transmiterii dopaminei prefrontale și accumbale la stimulii alimentari la șobolani hrăniți ad libitum. J Neurosci 1997, 17 851-861.

Mic DM, Jones-Gotman M, Dagher A: Eliberarea de dopamină indusă de hrănire în striatul dorsal se corelează cu ratingurile de plăcere la masă la voluntari umani sănătoși. Neuroimagine 2003, 19 1709-1715. 10.1016/S1053-8119 (03) 00253-2

Epstein LH, Leddy JJ: Consolidarea alimentelor. Apetit 2006, 46: 22-25. 10.1016/j.appet.2005.04.006

Kauer JA: Neuroștiința: o casă pentru obiceiul nicotinei. Natură 2005, 436 31-32. 10.1038/436031a

Goudie AJ, Halford JC, Dovey ™, Cooper GD, Neill JC: Afinitatea cu receptorul H (1) -histaminic prezice creșterea în greutate pe termen scurt pentru medicamentele antipsihotice tipice și atipice. Neuropsihofarmacologie 2003, 28 2209-2211. 10.1038/sj.npp.1300291

Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS: Dopamina creierului și obezitatea. Lancet 2001, 357 354-357. 10.1016/S0140-6736 (00) 03643-6

Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V: Efectele glucozei intravenoase asupra funcției dopaminergice în creierul uman in vivo. Sinapsi 2007, 61 748-756. 10.1002/sin.20418

Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG: Aportul excesiv de zahăr modifică legarea de dopamină și receptorii mu-opioizi din creier. Neuroreport 2001, 12 3549-3552. 10.1097/00001756-200111160-00035

Bello NT, Lucas LR, Hajnal A: Accesul repetat la zaharoză influențează densitatea receptorilor de dopamină D2 în striat. Neuroreport 2002, 13 1575-1578. 10.1097/00001756-200208270-00017

Davis C, Strachan S, Berkson M: Sensibilitate la recompensare: implicații pentru supraalimentare și supraponderalitate. Apetit 2004, 42: 131-138. 10.1016/j.appet.2003.07.004

Stice E, Spoor S, Bohon C, DM mic: Relația dintre obezitate și răspunsul striatal tăiat la alimente este moderată de alela TaqIA A1. Ştiinţă 2008, 322 449-452. 10.1126/science.1161550

Heffner TG, Zigmond MJ, Stricker EM: Efectele agoniștilor și antagoniștilor dopaminergici ai hrănirii intacte și șobolanilor tratați cu 6-hidroxidopamină. J Pharmacol Exp Ther 1977, 201 386-399.

Raevskii KS, Gainetdinov RR, Budygin EA, Mannisto P, Wightman M: Transmiterea dopaminergică în striatul șobolanului in vivo în condiții de modulație farmacologică. Neurosci Behav Physiol 2002, 32 183-188. 10.1023/A: 1013931609942

Rodriguez M, Morales I, Gonzalez-Mora JL, Gomez I, Sabate M, Dopico JG, Rodriguez-Oroz MC, Obeso JA: Diferite acțiuni de levodopa asupra bazinelor extracelulare de dopamină din striatul șobolanilor. Sinapsi 2007, 61 61-71. 10.1002/syn.20342

Brannan T, Prikhojan A, Yahr MD: Efectele administrării repetate de l-DOPA și apomorfină asupra comportamentului de încercuire și a formării dopaminei striatale. Brain Res 1998, 784: 148-153. 10.1016/S0006-8993 (97) 01191-8

Opacka-Juffry J, Ashworth S, Ahier RG, Hume SP: Efectele modulatoare ale L-DOPA asupra receptorilor de dopamină D2 din striatul de șobolan, măsurate utilizând microdializă in vivo și PET. J Transmisie neuronală 1998, 105 349-364. 10.1007/s007020050063

Murata M, Kanazawa I: Administrarea repetată de L-dopa reduce capacitatea de stocare a dopaminei și elimină supersensibilitatea receptorilor de dopamină în striatul șobolanului intact. Neurosci Res 1993, 16 15-23. 10.1016/0168-0102 (93) 90004-A

Sud T, Huang XF: Expunerea la diete bogate în grăsimi crește receptorul de dopamină D2 și scade densitatea de legare a receptorului de transportor de dopamină în nucleul accumbens și putamenul caudat al șoarecilor. Neurochem Res 2008, 33 598-605. 10.1007/s11064-007-9483-x

Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH: Imagistica PET a receptorilor dopaminergici D2 în timpul administrării cronice a cocainei la maimuțe. Nat Neurosci 2006, 9: 1050-1056. 10.1038/nn1737

Imperato A, Obinu MC, Carta G, Mascia MS, Casu MA, Gessa GL: Reducerea eliberării și sintezei de dopamină prin tratament repetat cu amfetamină: rol în sensibilizarea comportamentală. Eur J Pharmacol 1996,317(2-3): 231-7. 10.1016/S0014-2999 (96) 00742-X

Dagher A, Bleicher C, Aston JA, Gunn RN, Clarke PB, Cumming P: Reducerea legării receptorului de dopamină D1 în striatul ventral al fumătorilor de țigări. Sinapsi 2001, 42: 48-53. 10.1002/syn.1098

Bordet R, Ridray S, Schwartz JC, Sokoloff P: Implicarea căii striatonigrale directe în sensibilizarea indusă de levodopa la șobolanii cu leziuni 6-hidroxidopamină. Eur J Neurosci 2000, 12 2117-2123. 10.1046/j.1460-9568.2000.00089.x

Palmiter RD: Este dopamina un mediator relevant fiziologic al comportamentului alimentar? Tendințe Neuroști 2007, 30 375-381. 10.1016/j.tins.2007.06.004

Lerman C, Shields PG, Wileyto EP, Audrain J, Pinto A, Hawk L, Krishnan S, Niaura R, Epstein L: Investigație farmacogenetică a tratamentului de renunțare la fumat. Farmacogenetică 2002, 12 627-634. 10.1097/00008571-200211000-00007

Lerman C, Berrettini W, Pinto A, Patterson F, Crystal-Mansour S, Wileyto EP, Restine SL, Leonard DG, Shields PG, Epstein LH: Modificări în recompensa alimentelor după renunțarea la fumat: o investigație farmacogenetică. Psihofarmacologie (Berlin) 2004, 174 571-577. 10.1007/s00213-004-1823-9

Balcioglu A, Wurtman RJ: Efectele fenterminei asupra eliberării de dopamină striatală și serotonină la șobolanii conștienți: studiu in vivo de microdializă. Int J Obes Relat Metab Disord 1998, 22 325-328. 10.1038/sj.ijo.0800589

Lerman C, Niaura R: Aplicarea abordărilor genetice pentru tratamentul dependenței de nicotină. Oncogene 2002, 21 7412-7420. 10.1038/sj.onc.1205801

Leddy JJ, Epstein LH, Jaroni JL, Roemmich JN, Paluch RA, Goldfield GS, Lerman C: Influența metilfenidatului asupra consumului la bărbații obezi. Obes Res 2004, 12 224-232. 10.1038/oby.2004.29

Palhagen S, Lorefalt B, Carlsson M, Ganowiak W, Toss G, Unosson M, Granerus AK: Tratamentul cu L-dopa contribuie la reducerea greutății corporale la pacienții vârstnici cu boala Parkinson? Acta Neurol Scand 2005, 111 12-20. 10.1111/j.1600-0404.2004.00364.x

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Volkswagen Stiftung (Az.: I/80 708), precum și de rețeaua de cercetare și formare Marie Curie: Limbă și creier (RTN: LAB) finanțată de Comisia Europeană (MRTN-CT-2004-512141) ca parte a celui de-al șaselea program-cadru, Neuromedical Foundation Muenster și BMBF-consorțiu îmbunătățirea învățării dopaminergice (01GW0520).

Informatia autorului

Afilieri

Departamentul de Neurologie, Universitatea din Muenster, Albert-Schweitzer-Strasse 33, 48129, Muenster, Germania

Julia Reinholz, Oliver Skopp, Iwo Bohr și Stefan Knecht

Departamentul de farmacologie și toxicologie, Universitatea din Muenster, Domagkstrasse 12, 48149, Muenster, Germania

Oliver Skopp și Hilke Winterhoff

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

autorul corespunzator

Informatii suplimentare

Interese concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

JR a efectuat analize statistice ale datelor și a pregătit manuscrisul final. OS a organizat studiul și a colectat datele. BC a participat la concepția și proiectarea studiului principal. IB a participat la pregătirea manuscrisului final. HW și SK au proiectat și supervizat studiul principal, SK a elaborat un manuscris inițial.

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Fișierele originale trimise de autori pentru imagini

Mai jos sunt linkurile către fișierele originale trimise de autori pentru imagini.