Imunoterapia oferă noi medicamente și eliberarea de medicamente pentru a-l ajuta pe „îngrijitorul” corpului să își îndeplinească sarcina.

Răspunsul sistemului imunitar la cancer este complicat.

Înțelegerea acesteia necesită cercetări de la omul de știință de bază până la observarea clinicianului experimentat.

„Se dovedește că știința este atât de complicată încât trebuie să fie un efort de echipă pentru a ajunge de la A la Z”, spune Larry Pease, Ph.D., director de program al Programului de Imunologie și Imunoterapie a Cancerului de la Mayo Clinic Cancer Center. „Un concept foarte important în cercetarea cancerului este echilibrul dintre elementul de descoperire și cel de aplicare”, spune el.

Centrele mari de cercetare și tratament integrate, cum ar fi Mayo Clinic, sunt deosebit de potrivite pentru a face descoperirile necesare pentru a avansa cunoștințele și tratamentele.

curățarea
Larry Pease, dr.

„Încercăm să aducem toți acești oameni pentru că fiecare dintre ei are o piesă din puzzle”, spune Dr. Mazăre. „Odată ce încep să vorbească între ei, atunci începem să facem progrese. Trebuie să poți sprijini oamenii care fac lucrările de descoperire, trebuie să poți sprijini și oferi resurse oamenilor care lucrează cu pacienții și apoi trebuie să ai această conversație înainte și înapoi, astfel încât să luăm descoperiri și să le traducă pacientului. ”

Avansarea îngrijirii pacientului

Mulți dintre noi trăim cu începuturile cancerului. Pur și simplu nu o știm. Nu avem un diagnostic. Nu avem simptome. Dar zi de zi, mutații subtile se strecoară în celulele noastre, începutul unor tumori potențial letale.

Cu toate acestea, tumorile nu prind rădăcini și nu cresc niciodată. De ce?

Deoarece sistemul nostru imunitar mereu vigilent identifică mutațiile, mobilizează o armată de anticorpi și leucocite, distruge celulele maligne și le mătură din corp.

Ocazional, sistemul nostru imunitar nu reușește să detecteze tumorile maligne care intră. Sau pur și simplu este prea slab pentru a-i distruge. Apoi, scena este pregătită pentru cancer. „Trăim într-o lume dezordonată”, spune Svetomir Markovic, MD, Ph.D., specialist și cercetător în melanomul Clinicii Mayo. „Problema este că uneori portarul obosește și nu mai curăță”.

Oamenii de știință de la Clinica Mayo (și multe alte instituții de cercetare) lucrează pentru a-l readuce pe portar la locul de muncă. Și un mod care se întâmplă este îmbunătățirea medicamentelor, numite chimioterapie, care ajută la distrugerea celulelor canceroase.

Concentrarea chimio

Anticorpii sunt proteine ​​care se leagă chimic de moleculele numite antigeni care sunt produse de invadatori. Corpurile noastre produc anticorpi ca răspuns la o infecție sau cancer.

Svetomir Markovic, MD, dr.

Dr. Markovic folosește un anticorp conceput pentru a ghida un medicament pentru cancer stabilit la tumorile melanomului. Dr. Markovic, al cărui fundal este biochimia, împachetează câteva sute dintre acești anticorpi în jurul unei molecule a medicamentului împotriva cancerului, paclitaxel legat de albumină sau alb-paclitaxel. Rezultatul, la o scară care poate fi văzut doar cu un microscop electronic, seamănă cu un arici de mare cu medicamentul împotriva cancerului în centru. Nab-paclitaxelul circulă prin sânge și limfă până când anticorpii recunosc și se blochează pe un antigen de cancer - ca un burr care se lipeste de piciorul pantalonului. „Atunci totul se destramă și eliberează medicamentul”, spune dr. Markovic.

Prin transportarea chimioterapiei către tumoare, acest tratament ghidat poate crește concentrația medicamentului acolo unde este necesar - în tumoare - reducând în același timp doza totală și efectele secundare pentru pacient. „Dacă pot să dau cu adevărat lovitura letală a tumorii, acest lucru ar putea să o distrugă complet”, spune Dr. Markovic.

El produce mai mulți anticorpi - unul pentru limfom și o versiune 2.0 pentru melanom. În viitor, el anticipează că acești anticorpi pot transporta oricare dintre mai multe medicamente către locul tumorii. Este posibil ca nici măcar să nu fie necesar să știm unde este tumora, spune dr. Markovic. „Pur și simplu vizați orice doriți. Cât de mișto ar fi asta? ”

Dar eficacitatea medicamentelor poate fi legată de mai mult decât de medicamente puternice. Timpul trebuie să fie de partea pacientului.

Momentul este totul

Lupta organismului împotriva cancerului scade și curge. Fluctuațiile în răspunsul imun sunt probabil cauzate de tragerea războiului dintre sistemul imunitar și cancer, spune medicul oncolog Mayo și cercetătorul melanomului Roxana Dronca, M.D. Pacienții cu melanom, spune ea, „trăiesc într-o stare de inflamație cronică. În mod constant, sistemul imunitar încearcă să monteze un

Roxana Dronca, M.D.

răspuns împotriva tumorii. ” Dar tumoarea produce semnale chimice pentru a calma răspunsul. „Imunitatea crește. Tumora contracarează și imunitatea scade. ”

Prin administrarea de medicamente în același timp cu cel mai puternic răspuns imun al organismului, Dr. Dronca speră să programeze terapia pentru a obține cel mai bun rezultat.

Prin prelevarea zilnică de probe de sânge a 29 de pacienți cu melanom metastatic, Dr. Dronca a reușit să distingă ciclurile de imunitate care au variat între patru și șapte zile, în funcție de pacient. Ea și colegii au reușit să administreze medicamentul chimioterapic temozolomidă în conformitate cu fazele. Spune dr. Dronca, „Am constatat că, atunci când am reușit să o programăm corect, acei pacienți s-au descurcat mult mai bine. Unii dintre ei au avut de fapt răspunsuri complete. ”

Sinergie în cadrul modelului Mayo de îngrijire a cancerului

Deși rolul sistemului imunitar în cancer a fost recunoscut de mult, doar în ultimul deceniu, oamenii de știință au reușit să înțeleagă la nivel molecular modul în care sistemul imunitar interacționează cu cancerul înainte, în timpul și după tratament.

„Comparativ cu ceva de genul chimioterapiei, acest domeniu este tânăr”, spune Allan Dietz, dr., Co-director al Laboratorului de terapie cu celule umane al Clinicii Mayo. „Învățăm doar cum să manipulăm cel mai bine sistemul.”

Imunoterapia avansează, descoperire-descoperire la toate nivelurile, de la cercetarea de bază la pat, unde medicii „sunt disperați să facă ceva pentru pacienții lor și sunt dispuși să lucreze ore suplimentare pentru a încerca să găsească noi modalități de a-și ajuta oamenii. ”Spune dr. Larry Pease.

Cancerul, ascunzându-se la vedere

Dr. Pease este unul dintre oamenii de știință de bază care încearcă să înțeleagă mai bine modul în care corpul detectează și combate celulele invadatoare. Procesul merge cam așa.

Celulele tumorale canceroase, la fel ca multe alte organisme străine din corp, produc molecule numite antigene care au capacitatea de a distinge celulele canceroase de celulele normale ale corpului. Acești antigeni sunt capturați de celulele dendritice, sentinelele sistemului imunitar. Antigenii suspecți sunt transportați către ganglionii limfatici ai corpului, unde „educă” sistemul imunitar la amenințare. Celulele albe specializate din sânge, inclusiv celulele T și „celulele ucigașe naturale” atacă și distrug celulele tumorale. Unele celule T activează, de asemenea, celulele B (o altă celulă albă din sânge specializată), care produc proteine ​​cunoscute sub numele de anticorpi care se leagă chimic de antigeni pentru a-și neutraliza ținta sau pentru a le eticheta pentru a fi curățate de alte componente ale sistemului imunitar.

Cancerul a evoluat pentru a sustrage răspunsul imun al organismului. Deoarece celulele tumorale sunt propriile noastre celule, este posibil ca sistemul imunitar să nu le recunoască ca o amenințare. Spune dr. Pease, „Avem mecanisme foarte puternice de toleranță pentru a ne împiedica să ne atacăm propriul corp. Deci, ideea a fost că cancerele sunt atât de asemănătoare cu noi, încât sistemul imunitar nu le poate vedea ".

Această imagine micrografică cu transmisie electronică de scanare arată celulele T ucigașe (galbene) care atacă o celulă țintă (roșie), la fel ca atunci când curăță cancerul de corp.

În al doilea rând, celulele canceroase își pot produce propriile molecule de semnalizare care spun sistemului imunitar să anuleze atacul. „Cancerele cooptează sau îmbunătățesc această rețea de reglare negativă, pe care sistemul imunitar o folosește în mod normal pentru a controla imunitatea”, spune dr. Mazăre. „Pe măsură ce imunitatea crește, există mecanisme naturale pentru ao întoarce înapoi. Cancerele sunt încărcate cu aceste regulatoare negative. ”

Așadar, cercetătorii în imunoterapie au două mari provocări: întărirea răspunsului imun pentru a recunoaște și a ataca cancerul; și mențineți sistemul imunitar în stare de alertă maximă, chiar dacă celulele canceroase se luptă să formeze răspunsul.

Acestea nu sunt provocări noi. Medicii au suspectat mult timp o relație între cancer și răspunsul imun. În 1891 Dr. William Coley de la New York Cancer Hospital (acum face parte din Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) a injectat bacterii într-o tumoare de cancer. Bacteriile au stimulat sistemul imunitar al pacientului, iar tumora s-a micșorat.

„Atunci a început câmpul”, spune medicul oncolog Mayo Svetomir Markovic, MD, Ph.D. Și scopul rămâne aproape același. „Dacă putem atrage atenția sistemului imunitar asupra locului în care se află cancerul, apărarea imunitară a corpului va sări și va face treaba lor - mergi și distruge ținta”, spune el. „De atunci, oamenii au încercat să transforme sistemul imunitar în lupta împotriva cancerului în toate direcțiile de marți”.

Imunoterapia a avansat mult dincolo de pomparea germenilor în tumori. În ultimul deceniu, în special, cercetătorii au transformat cunoștințele detaliate despre biologie și chimie în sistemul imunitar și mediul tumoral într-o varietate de abordări de imunoterapie, dintre care multe progresează de la laborator la studii clinice și chiar în practică.

Terapia cu celule T: Construirea unei armate mai mari de îngrijitori

O abordare luată de Keith Knutson, Ph.D., director al programului de imunoterapie împotriva cancerului ovarian Clinica Mayo, este de a elimina celulele T, care sunt deja antrenate pentru a curăța cancerul și de a le multiplica într-o forță mai numeroasă.

Dr. Keith Knutson.

Dr. Knutson îndepărtează unele dintre celulele T ale unui pacient și crește foarte mult numărul acestora în laborator. „Trebuie făcut într-un mediu extrem de curat, care să minimizeze contaminarea, astfel încât să nu oferiți ceva cu adevărat rău pacientului”, spune Dr. Knutson.

„Prin creșterea celulelor T în afara corpului, puteți crește mai mult.” El spune că speră să ocolească capacitatea cancerului de a opri răspunsul imun prin reintroducerea celulelor T într-un pacient de miliarde. Dr. Knutson anticipează posibilitatea de a „micșora tumorile voluminoase odată ce acestea s-au format”, chiar dacă sunt inaccesibile. „Uneori sunt în os sau în creier. Nu poți ajunge la ei ".

Dr. Knutson s-a concentrat asupra tumorilor mamare și ovariene, „dar aceste tipuri de strategii ar putea fi utilizate și în alte tipuri de cancer”. Lucrări similare se fac cu melanomul și cancerul renal. Dr. Knutson anticipează cel puțin câțiva ani înainte ca tehnica să fie gata pentru studii clinice. Dar aceasta nu este singura speranță pentru tratamentul cancerului. Dr. Knutson dezvoltă, de asemenea, un vaccin împotriva cancerului.

Sensibilizarea sistemului imunitar: vaccinuri împotriva cancerului

Dr. Speranțele vaccinului Knutson vizează combaterea recurențelor cancerului de sân triplu negativ, o boală fatală în aproximativ 35-40% din cazuri. Toamna trecută, echipa sa a primit o subvenție de 13,3 milioane de dolari din partea S.U.A. Departamentul Apărării pentru un studiu de fază 2 care a implicat 280 de pacienți cu cancer mamar triplu negativ.

La fel cum vaccinurile obișnuite din copilărie primează sistemul imunitar în creștere pentru a combate poliomielita sau rujeola, vaccinurile împotriva cancerului sensibilizează sistemul imunitar la apariția țesutului canceros. Dr. Vaccinul Knutson crește răspunsul organismului la receptorul folat alfa, o proteină care are o expresie foarte limitată în organism, dar este frecventă într-o varietate de cancere de sân triple-negative, unde este produsă de tumoră.

Dr. Allan Dietz.

„Vaccinul nostru este conceput pentru a stimula celulele T care se pot infiltra în tumoră și o pot ataca”, spune Dr. Knutson. El anticipează vaccinarea pacienților după terminarea tratamentului (când, se speră, nu au cancer). Ideea este de a spori activitatea celulelor T și de a elimina orice cancer rezidual. Spune dr. Knutson, „Dacă tumoarea începe să revină, veți avea celule T amorsate gata să o atace.”

Într-o abordare similară, Dr. Allan Dietz antrenează celulele dendritice ale unui pacient pentru a recunoaște mai multe semnale chimice diferite ale unui cancer invadator. Celulele dendritice „sunt sentinelele imunității”, spune dr. Dietz. Ei sunt responsabili de detectarea problemelor, de stimulare și apoi de montare a răspunsului imun adecvat pentru a avea grijă de ea. Ei îți pot educa răspunsul imunitar pentru a-i spune cu ce să te lupți ”.

În studiile clinice, Dr. Dietz colectează celulele unui pacient și le cultivă în laborator. „Practic vom arunca bucăți de tumoare în acele culturi. Apoi luăm acele celule și le reinjectăm din nou în pacient, în unele cazuri de 10 sau 15 ori. Asta stimulează și direcționează răspunsul imunitar împotriva acestei tumori. ”

Dar, în unele cazuri, recunoașterea nu este problema. Celulele canceroase pot produce substanțe chimice care scad răspunsul imun. Și oamenii de știință au mult noroc în lupta împotriva acelei tactici a cancerului.

Eliberarea frânei: inhibitori ai punctului de control

O țintă majoră a cercetării a fost abilitatea cancerelor de a anula răspunsul imun înainte ca sarcina să fie terminată. Haidong Dong, MD, Ph.D., cercetător în imunologie la Clinica Mayo, a fost implicat în descoperirea unuia dintre mecanismele moleculare - numit „punct de control” - pe care tumorile le folosesc pentru a se ascunde de îngrijitorii imuni.

Haidong Dong, MD, Ph.D.

Dr. Dong lucra sub conducerea investigatorului principal Lieping Chen, MD, Ph.D., (acum la Universitatea Yale), când Dr. Laboratorul lui Chen a descoperit că atunci când sistemul imunitar a produs interferonul gamma proteic de combatere a cancerului, celulele tumorale au produs molecula B7-H1 pentru a opri răspunsul imun. Molecula (cunoscută acum sub numele de PD-L1) se leagă de un receptor de pe celula T activată (cunoscută sub numele de PD-1). „Și asta oprește răspunsul celulelor T”, spune Dr. Dong. Prin introducerea anticorpului PD-L1 pentru a bloca literalmente conexiunea dintre PD-1 și PD-L1 - așa-numitul „inhibitor al punctului de control” - „atunci celulele T pot ucide din nou tumora”, spune dr. Dong. Descoperirea a fost publicată în Nature Medicine în 2002. „A fost foarte, foarte interesant”.

În urma descoperirii clinicii Mayo, cercetătorii s-au grăbit să găsească inhibitori adecvați ai punctelor de control care să blocheze interacțiunea PD-1/PD-L1 și să permită sistemului imunitar să lupte în continuare împotriva tumorilor canceroase. Tratamentul se numește uneori „blocadă a punctelor de control”. Studiile timpurii sunt promițătoare - atât de promițătoare încât SUA Food and Drug Administration a aprobat recent inhibitorul de control pembrolizumab pentru tratamentul melanomului avansat și a cancerului pulmonar și a nivolumab pentru melanom, cancer pulmonar și cancer renal metastatic. Și aprobarea pentru mai multe tipuri de cancer ar putea fi pe cale.

Stephen Ansell, MD, Ph.D., specialist în limfom la Centrul pentru Cancer Clinica Mayo,

Stephen Ansell, MD, dr.

a investigat utilizarea acestor inhibitori ai punctelor de control în tratarea pacienților cu limfom Hodgkin. Într-un studiu publicat în New England Journal of Medicine, Dr. Ansell și coautorii au raportat că PD-1 - anticorp blocant nivolumab a fost de fapt eficient în tratarea unui grup mic de pacienți cu limfom Hodgkin care nu au răspuns la tratamentul convențional sau al cărui cancer a revenit. Din 23 de pacienți din studiu, 20 au răspuns și au văzut cum tumorile lor se micșorează. În unele cazuri, tumorile au dispărut.

Până acum, spune dr. Ansell, niciunul dintre inhibitorii punctului de control nu a fost aprobat pentru limfom. Dar, cu rata de răspuns ridicată în studiul său, FDA a acordat tratamentului statutul de „descoperire”. „Nu va trece mult timp în cazul în care abordările mai standard vor include utilizarea unui inhibitor al punctului de control imun pentru anumite tipuri de limfoame”, spune Dr. Ansell.

La fel ca în multe dintre abordările de cercetare Mayo, mai multe căi de anchetă vor continua să fie urmărite în imunoterapie până când sunt satisfăcute nevoile nesatisfăcute ale pacienților. Reveniți la Discovery’s Edge pentru actualizări despre aceste studii și despre alte studii de cercetare a cancerului.