Rewers M. Determinanți ai autoimunității insulelor și implicații clinice. Prezentat la: American Diabetes Association Sesiuni științifice; 12-16 iunie 2020 (întâlnire virtuală).

teddy

Ați adăugat cu succes la alertele dvs. Veți primi un e-mail la publicarea de conținut nou.

Ați adăugat cu succes la alertele dvs. Veți primi un e-mail la publicarea de conținut nou.

Nu am putut procesa solicitarea dvs. Vă rugăm să încercați din nou mai târziu. Dacă continuați să aveți această problemă, vă rugăm să contactați [email protected].

Analizele din studiul în curs de desfășurare TEDDY sugerează că autoimunitatea insulelor se dezvoltă până la vârsta de 2 ani pentru mulți copii care continuă să dezvolte diabet de tip 1, iar anumite boli, microbiota intestinală și chiar dieta pot afecta progresia bolii.

Datele din Determinanții de mediu ai diabetului la tineri (TEDDY), un studiu internațional conceput pentru a identifica factorii de mediu și interacțiunile genă-mediu care cauzează autoimunitatea insulelor și diabetul de tip 1, arată că există cel puțin două endotipuri distincte definite de autoanticorpi de insulină și mai mulți factori de mediu - cum ar fi infecții respiratorii, enterovirusuri și chiar o dietă bogată în vitamine D sau C - ar putea fi asociați cu progresia bolii, Marian Rewers, MD, dr, un profesor de pediatrie și medicină și director executiv al Centrului Barbara Davis pentru Diabet de la Universitatea din Colorado Școala de Medicină și co-președinte al studiului TEDDY, a declarat în timpul unei prezentări la sesiunile științifice virtuale ale Asociației Americane de Diabet.

TEDDY are două obiective principale, a spus Rewers: autoimunitatea confirmată, persistentă a insulelor, definită ca pozitivitate pentru cel puțin un autoanticorp al insulelor (anticorpi decarboxilază acid glutamic [GADA], anticorpi antigen insulină 2 [IA-2A] sau anticorpi insulinici [IAA]), și dezvoltarea diabetului clinic de tip 1. Obiective suplimentare în TEDDY includ autoimunitatea bolii celiace, autoimunitatea tiroidiană și bolile clinice care urmează acelor condiții autoimune, a spus Rewers.

„Până acum, am observat că peste 840 de copii dezvoltă autoimunitate persistentă confirmată a insulelor”, a spus Rewers. „Majoritatea au mai mulți autoanticorpi de insulă. În plus, am văzut că aproape 400 dintre acești copii progresează deja către diabetul de tip 1 ”.

Semnalele timpurii de tip 1

Datele studiului TEDDY au arătat că autoimunitatea insulelor se dezvoltă „destul de devreme” pentru mulți copii care continuă să dezvolte boala - pentru mulți, în primii 2 ani de viață, a spus Rewers. În evaluarea anticorpilor detectați mai întâi, cercetătorii au observat un fenomen interesant. Copiii care sunt pozitivi pentru autoanticorpi IAA mai întâi sau „IAA-first” copii tind să aibă un curs diferit de boală în comparație cu copiii „GADA-first” care dezvoltă mai întâi autoanticorpi GADA, a spus el. Prevenția primară optimă pentru acești copii poate diferi în funcție de fenotipul lor distinct.

Evident, ne întrebăm dacă aceste fenotipuri ne indică două endotipuri ale diabetului de tip 1 și, de asemenea, modul în care aceste fenotipuri sunt legate de riscul de progresie către diabetul de tip 1, a spus Rewers.

Descoperirile sugerează că screeningul autoanticorpilor pentru copiii cu risc ar trebui să înceapă în primii 2 ani de viață, a spus Rewers, adăugând că un scor de risc care încorporează autoanticorpi și markeri genetici poate permite predicția individualizată a diabetului de tip 1 pe orizonturi de până la 8 ani.

„Se pare că există două subtipuri de diabet de tip 1 care diferă prin factori genetici și fenotipuri imune”, a spus Rewers. „Biomarkerii metabolomici pot oferi indicii privind subtipurile și dacă un copil dezvoltă diabet de tip 1. Interesant este faptul că HbA1c are caracteristici predictive foarte diferite pentru progresia către diabetul clinic la copiii cu autoanticorpi din insulă, în comparație cu adulții cu factori de risc pentru diabetul de tip 1.

Declanșatorii de mediu

Într-o analiză de cohortă epidemiologică amplă a datelor TEDDY care a inclus 8.676 de copii, cercetătorii au descoperit că infecțiile respiratorii raportate în orice perioadă de 9 luni au prezis autoimunitatea insulelor în următoarele 3 luni, a spus Rewers.

Într-un studiu de control caz cuibărit care a evaluat mii de probe de scaun colectate lunar de la participanții la TEDDY, cu vârste cuprinse între 3 și 48 de luni, cercetătorii au descoperit că enterovirusurile, în special enterovirusul B, au prezis în mod similar apariția autoimunității insulelor. Asociația a fost mai puternică în rândul copiilor cu primul fenotip IAA în comparație cu copiii cu primul fenotip GADA, a spus Rewers.

În metagenomia bacteriană intestinală, cercetătorii au observat, de asemenea, asocieri „subtile” între taxonomia microbiană și dezvoltarea autoimunității insulelor în diabetul de tip 1.

„Am văzut o diferență între cazuri și controale în abundența bacteriilor care pot produce acizi grași cu lanț scurt, cum ar fi Lactobacillus, care se potrivește destul de bine cu o altă constatare în TEDDY legată de utilizarea probioticelor în copilăria timpurie ”, a spus Rewers, adăugând studii care sugerează că utilizarea probioticelor în cele 4 săptămâni de viață poate proteja copiii cu genotipul HLA-DR3/DR4 de la dezvoltarea autoimunității insulelor.

Rewers a spus că au fost necesare studii randomizate controlate pentru a determina implicațiile clinice ale observațiilor TEDDY legate de enterovirusuri, cu o evaluare a unui vaccin enteroviral timpuriu începând cu a doua lună de viață și un studiu care să evalueze utilizarea probioticelor "cât mai curând posibil" în rândul riscați copiii.

Rezultatele dietei

TEDDY a găsit, de asemenea, efecte potențial benefice ale vitaminei D, vitaminei C sau ale unei diete bogate în acizi grași polinesaturați, deși aceste observații trebuie confirmate în studiile clinice randomizate, a spus Rewers.

Nivelurile ridicate de vitamina D s-au dovedit a fi protectoare în rândul copiilor TEDDY cu receptor de vitamina D (VDR) genotip, în timp ce nivelurile mai ridicate de vitamina C au fost asociate cu un risc mai mic de autoimunitate a insulelor, deși nu a fost observată nicio interacțiune genă/vitamina D, a spus Rewers.

„Este un pic prea devreme pentru a recomanda familiilor cu copii cu risc de diabet de tip 1 să ia mai multă vitamina D, C sau acizi grași”, a spus Rewers. Avem nevoie de studii clinice randomizate pentru a arata ca exista eficacitate si o magnitudine a efectului inainte de a deveni o recomandare pe scara larga, a spus Rewers.

Boala celiacă, o altă afecțiune autoimună, împărtășește mulți factori genetici cu diabetul de tip 1, a spus Rewers. Cercetările TEDDY raportate recent au arătat o asociere între consumul de gluten în primii ani ai copilăriei și un risc crescut de boală celiacă la copiii predispuși genetic.

In timp ce diabetul de tip 1 si boala celiaca impartasesc o multime de caracteristici genetice, exista diferente interesante in modul in care aceste boli se dezvolta si progreseaza, a spus Rewers. TEDDY contribuie cu indicii interesante pentru proiectarea unor studii viitoare pentru a preveni atât diabetul de tip 1, cât și boala celiacă.

Perspectivă

Maria Jose Redondo, MD, dr., MPH

Rewers a oferit o imagine de ansamblu captivantă a constatărilor majore din studiul TEDDY, finanțat de NIH, JDRF și CDC. TEDDY este un studiu prospectiv de cohortă la naștere cu 8.676 de copii cu risc genetic crescut de diabet de tip 1, fie cu rude de gradul I cu boală, fie din populația generală. Aproximativ 10% dintre participanți au dezvoltat autoanticorpi persistenți în insulă și 376 de copii au dezvoltat până acum diabet de tip 1. Acest studiu analizează, de asemenea, alte autoimunități specifice organelor, cum ar fi bolile autoimune celiace și tiroidiene.

Rewers a subliniat că autoimunitatea insulelor se dezvoltă devreme în viață, adesea în primii 2 ani. Se pare că există două endotipuri în legătură cu dezvoltarea autoimunității insulelor: așa-numitul „IAA întâi”, asociat de obicei cu HLA-DR4-DQ8 și așa-numitul „GADA primul”, de obicei asociat cu HLA-DR3-DQ2. Aceste două endotipuri ar putea avea determinanți de mediu diferiți și risc pentru diabetul de tip 1. Această constatare susține conceptul emergent al eterogenității diabetului de tip 1. Scorurile care combină markerii autoimunității insulelor, genetica și istoricul familial ating cele mai bune performanțe predictive.

În plus, descoperirile arată că studiile microbiomului nu au furnizat dovezi puternice ale unei asocieri între taxonomia microbiană și autoimunitatea insulelor. Sunt necesare studii clinice randomizate pentru a testa ipoteza generată de datele preliminare care sugerează că utilizarea probioticului în cele 4 săptămâni de viață poate proteja copiii cu genotipul HLA-DR3/DR4 de a dezvolta autoimunitatea insulelor.

Utilizarea antibioticelor nu a fost asociată cu dezvoltarea diabetului de tip 1 sau a bolii celiace. Acesta este un mesaj important pentru familii și medicii de îngrijire primară.

Au fost necesare studii clinice randomizate pentru a testa ipoteza că un vaccin enteroviral, administrat în primele 2 luni de viață, poate proteja împotriva dezvoltării autoimunității insulelor. Mai mult, noile date interesante sugerează că nivelurile mai ridicate de vitamina D pot proteja de dezvoltarea diabetului de tip 1 la persoanele cu o variantă genetică a receptorului de vitamina D. Această constatare necesită confirmare în studiile clinice. În mod similar, vitamina C poate proteja, de asemenea, de autoimunitatea insulelor, dar aceste rezultate necesită și studii suplimentare.

Lucrările la acizi grași au sugerat câteva asociații interesante, unele de protecție, unele risc crescut de diabet de tip 1, care vor fi în centrul unor studii suplimentare.

Au existat multe noi descoperiri interesante revizuite de Rewers în discursul său de astăzi despre cohorta unică TEDDY. Dacă ar trebui să evidențiez un aspect al discuției sale mărețe, ar fi datele puternice care apar asupra interacțiunii dintre genetică și mediu care ar putea fi acționabile pentru prevenire și tratament. Celălalt aspect este nevoia clară de studii clinice care să testeze ipoteza generată de acest studiu și de alte studii.