Cassandra Willyard

Căutați acest autor în:

deblocarea

Credit: Marco Melgrati

Cel mai mare organ al corpului s-ar putea să pară abia mai mult decât hârtia de ambalat celulară, dar pielea are roluri care variază de la apărarea microorganismelor la reglarea temperaturii corpului. De asemenea, are un defect considerabil: pielea grav deteriorată se poate vindeca, dar nu se poate regenera. În schimb, formează cicatrici. Aceste semne nu sunt doar defecte cosmetice. Țesutul cicatricial poate inhiba mișcarea unei persoane și, deoarece îi lipsesc glandele sudoripare, pot împiedica răcirea corpului. Deși cicatricile par a fi mai groase decât pielea normală, țesutul este de fapt mai slab.

Cicatricarea pare a fi o parte inevitabilă a ființei umane. Dar acum trei decenii, a devenit clar că cei mai tineri pacienți nu au cicatrici. Când Michael Harrison, chirurg pediatru la Universitatea din California, San Francisco, a început să efectueze primele intervenții chirurgicale la fetuși, a observat ceva curios despre bebelușii care au supraviețuit. Inciziile pe care le făcuse în uter păreau să se vindece fără cicatrici.

Harrison i-a cerut lui Michael Longaker, cercetător postdoctoral din laboratorul său, să investigheze fenomenul. Longaker era sceptic. Deoarece șeful său a fost singurul medic care a efectuat operații fetale, el spune: „Prima mea reacție a fost:„ Doamne, asta nu pare o mare problemă de îngrijire a sănătății, deoarece tu ești singurul care face răni [fetale]. '”Dar nu a durat mult până când Longaker a înțeles implicațiile potențiale: descifrând ceea ce conduce acest lucru in uter vindecare, el ar putea descoperi modalități de a determina vindecarea fără cicatrici în afara uterului. „Reticența mea de un an în laborator a devenit patru”, spune Longaker. „Am devenit obsedat de cicatrici”.

Longaker, acum chirurg plastic cu accent pe medicina regenerativă la Universitatea Stanford din California, nu a dezvăluit încă misterul complet. Nici alți cercetători. Deși multe studii au oferit o perspectivă valoroasă asupra modului în care apare cicatricea, ele au produs puține tratamente utile din punct de vedere clinic. „Au existat unele îmbunătățiri”, spune Stephen Badylak, director adjunct al Institutului McGowan pentru Medicină Regenerativă de la Universitatea din Pittsburgh din Pennsylvania. Dar este încă departe de așteptările ridicate de hype-ul muncii care a început în anii 1980.

Cu toate acestea, mulți cercetători sunt cu optimism prudenți că o mai bună înțelegere a mecanismelor care duc la cicatrizare va deschide calea către strategii inovatoare pentru reducerea formării țesutului cicatricial. În septembrie, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat primul tratament care implică o piele „spray-on”, iar numeroase alte produse de vindecare a pielii sunt în studii clinice. Câmpul regenerării pielii se mișcă într-o direcție diferită, spune Badylak. În loc să crească pielea în vasele Petri din laborator și apoi să o transplanteze pe oameni, cercetătorii folosesc corpul ca bioreactor și încurajează pielea să facă ceea ce a făcut în timpul dezvoltării fetale - să se regenereze. Vor să afle mai multe despre cum apare cicatricea, precum și despre cum ar putea fi oprită.

Avantaj evolutiv

Tăiați pielea și va sângera. Și apoi se va vindeca. Inițial, se formează un cheag pentru a împiedica fluxul sanguin, care declanșează un răspuns inflamator masiv. Celulele imune inundă regiunea pentru a elimina bacteriile și resturile, în timp ce celulele numite keratinocite din stratul exterior al pielii se împart rapid într-o cursă pentru a închide rana și a preveni infecția. Apoi, rana începe să se umple. Celulele în formă de fus cunoscute sub numele de fibroblaste migrează în zona deteriorată și produc colagen și alte proteine ​​care asigură structura țesuturilor. În termen de trei săptămâni de la producerea rănirii, rana s-a vindecat.

Dar o astfel de vindecare rapidă are un dezavantaj major. Aceste reparații rapide duc adesea la cicatrici, în special atunci când rana este profundă. În pielea sănătoasă, fibrele de colagen formează o rețea. Dar în timpul vindecării rănilor, fibroblastele depun fibre de colagen paralele între ele, ceea ce creează țesut rigid și slab. Acest lucru se datorează faptului că evoluția a selectat viteza față de perfecțiune: înainte de descoperirea antibioticelor, vindecarea lentă ar fi însemnat probabil dobândirea unei infecții sau experimentarea sângerărilor prelungite. „Este într-adevăr o chestiune de supraviețuire versus estetică”, spune Jeff Biernaskie, biolog cu celule stem la Universitatea din Calgary din Alberta, Canada.

Când astfel de reparații la nivelul pielii sunt mici, acestea nu prezintă prea multe probleme. Dar cicatricile mari pot schimba viața. Țesutul cicatricial „nu are întinderea, mobilitatea și gama de mișcări pe care o are pielea normală”, spune Angela Gibson, un chirurg pentru arsuri care studiază vindecarea rănilor la Școala de Medicină și Sănătate Publică a Universității din Wisconsin din Madison. Acest lucru poate fi deosebit de problematic atunci când cicatricile acoperă articulațiile. Imaginați-vă, spune Gibson, că nu puteți ține o furculiță sau să vă ridicați brațele pentru a vă spăla părul.

Dar cicatricile ar putea să nu fie inevitabile. Pielea fetală începe să se cicatrice doar târziu în gestație, ceea ce sugerează că pielea umană posedă cel puțin unele capacități regenerative. Tot ce trebuie să facă cercetătorii este să găsească cum să-i deblocheze.

Fibroblaste fantastice

Rănile fetale nu sunt singurele răni rezistente la cicatrici. Thomas Leung, dermatolog la Școala de Medicină Perelman de la Universitatea Pennsylvania din Philadelphia, a observat că persoanele în vârstă dezvoltă adesea cicatrici mai subțiri decât adulții mai tineri. Pentru a înțelege de ce, Leung s-a îndreptat spre șoareci. El și colegii săi au comparat vindecarea rănilor la șoareci tineri și bătrâni prin găuri în urechile rozătoarelor 1. La animalele de o lună, astfel de răni s-au vindecat cu o cicatrice groasă și nu s-au închis niciodată complet - similar cu găurile la cercei la oameni, spune Leung. La șoarecii în vârstă de 18 luni, care sunt aproximativ echivalenți cu persoanele în vârstă de 65 de ani, vindecarea a durat mai mult, dar găurile s-au închis complet și cu mai puține cicatrici. Aceleași observații au avut loc pentru rănile de pe spatele șoarecilor.

Micrografie cu fluorescență a fibroblastelor pielii umane. Credit: Vshyukova/SPL

Leung și colegii săi s-au întrebat dacă o componentă din sângele șoarecilor tineri favorizează formarea cicatricilor. Pentru a testa ideea, s-au unit șoareci bătrâni și tineri, oferindu-le un sistem circulator comun printr-o tehnică chirurgicală numită parabioză. Echipa a constatat că expunerea la sângele animalelor tinere a provocat răni la șoareci vârstnici la cicatrice 1. Experimente ulterioare au dezvăluit vinovatul probabil: Cxcl12, o genă care codifică o proteină numită factor 1 derivat din celula stromală (SDF1). Când echipa a eliminat SDF1, chiar și rănile la animalele tinere s-au vindecat cu cicatrici minime. Această descoperire sugerează o cale spre vindecarea rănilor fără cicatrice la oameni: suprimarea activității CXCL12.

De fapt, există deja un medicament pe piață care interferează cu calea SDF1 - plerixafor. Medicamentul este utilizat pentru mobilizarea celulelor stem din măduva osoasă la persoanele cu anumite tipuri de cancer. Leung și colegii săi speră să testeze dacă plerixafor poate reduce la minimum recurența cheloidelor - cicatrici groase, ridicate, care tind să crească în continuare - într-un studiu clinic. Echipa analizează, de asemenea, modul în care SDF1 promovează formarea inițială a cicatricilor.

Cicatrizarea este un proces complex, iar SDF1 este doar o parte a poveștii. Fibroblastele sunt un alt jucător proeminent. Aceste celule au fost mult timp acuzate de țesut cicatricial. „Am presupus că fibroblastele sunt la fel”, spune Biernaskie. Dar cercetările din ultimii cinci ani au arătat că fibroblastele cuprind un grup divers de celule și că unele par să aibă un rol mai mare în formarea cicatricilor decât alții.

În 2015, Longaker și colegii săi au realizat un inventar al fibroblastelor de pe pielea spatelui unui mouse 2. Când au creat o rană pe spate, au descoperit că doar una din cele două linii de fibroblaste - care exprimă proteina homeobox gravată-1 - a fost responsabilă pentru formarea majorității țesutului cicatricial. Și când echipa a dezactivat aceste celule la șoareci, rănile s-au vindecat mai încet, dar au format și mai puțină țesut cicatricial, similar cu ceea ce s-a întâmplat la șoarecii cărora le lipsea SDF1. Longaker crede că, dacă el și alți cercetători pot găsi o modalitate de a identifica și de a bloca aceleași fibroblaste la oameni, ar putea fi posibil să se determine vindecarea rănilor să urmeze o cale mai regenerativă. „Aș fi dezamăgit dacă nu vom face așa ceva la oameni în următorii cinci până la șapte ani”, spune el.

Deși unii fibroblasti sunt factori clari ai formării cicatricilor, alte cercetări sugerează că fibroblastele contribuie și la vindecarea regenerativă. Acum aproximativ un deceniu, George Cotsarelis, dermatolog la Școala de Medicină Perelman, și colegii săi au încercat să dezvolte un model de șoarece pentru a înțelege rolul celulelor stem în foliculii de păr. Oamenii de știință se gândiseră de mult că, atunci când un folicul de păr adult se pierde, acesta dispare pentru totdeauna. Dar apoi echipa a observat ceva ciudat: când au făcut o rană mare pe spatele unui șoarece genetic normal, părul a crescut în mijlocul plăgii 3 .

Și mai ciudat, pielea din jurul foliculilor de păr părea să fie normală și sub ea s-a format un strat de grăsime - ceva ce nu apare de obicei sub țesut cicatricial. În 2017, o echipă condusă de Cotsarelis a arătat la șoareci că noii foliculi de păr secretă factori de creștere numiți proteine ​​morfogenetice osoase (BMP) care pot transforma fibroblastele în celule grase 4. „Partea foarte tare”, spune Costarelis, este că „odată ce ai un folicul de păr, normalizează pielea”.

Fibroblastele umane par, de asemenea, capabile să facă saltul de la fibroblaste la grăsimi. Când echipa a luat astfel de celule dintr-o cicatrice cheloidă și le-a expus la un BMP sau le-a plasat lângă un folicul de păr secretor de BMP, ele s-au transformat și ele în celule grase. Aceste descoperiri sugerează că ar putea fi posibil să stimulăm pielea rănită spre regenerare, mai degrabă decât spre formarea cicatricilor. Dar traducerea muncii într-un protocol de tratament pune dificultăți considerabile, spune Cotsarelis. Regenerarea pielii va necesita transmiterea semnalelor corecte la momentul potrivit și la doza potrivită. De exemplu, „Când se formează foliculii de păr, distanța lor este determinată de gradienții factorilor de creștere”, spune el. Modificarea acestor gradienți, chiar ușor, ar putea modifica modelul foliculului sau chiar funcția. „Precizia este cu adevărat necesară”, spune el.

Un model mai perfect

Șoarecii în care se efectuează cele mai multe cercetări privind vindecarea rănilor diferă de oameni în moduri importante. Pielea lor este slabă, în timp ce cea a oamenilor este strânsă. Mai mult, rănile șoarecilor se vindecă prin contracție: astfel de răni se strâng mai degrabă decât se completează. „Nu știu cum poți chiar să începi să crezi că ai putea testa ceva acolo și apoi să-l traduci oamenilor”, spune Gibson.

În căutarea unui model mai bun, în 2009, Ashley Seifert, biolog dezvoltator și regenerator la Universitatea Kentucky din Lexington, a călătorit în Kenya și a început să studieze șoareci africani spinoși (Tabăra Acomys și Acomys percivali) - specie cu un mecanism unic de apărare. Deoarece pielea lor se rupe ușor, acești șoareci pot scăpa din fălcile prădătorilor. Seifert se aștepta să constate că astfel de șoareci aveau procese rapide de reparare a rănilor sau modalități de prevenire a infecției. Dar ceea ce el și colegii săi au găsit a fost mult mai interesant: rănile de șoareci spinoase vindecă relativ fără cicatrici 5 .

Șoarecele spinos este unul dintre puținele modele de regenerare a pielii de mamifere. Dar astfel de șoareci oferă un cadru comparativ. Seifert poate face o gaură în urechea unui șoarec spinos, care se regenerează, și alta în urechea unui șoarece de laborator convențional, care nu, și apoi poate evalua diferența dintre procesul de vindecare. Echipa sa începe acum să definească aceste diferențe.

Catifeaua de coarne de ren are proprietăți regenerative. Credit: Ron Niebrugge/Alamy

Unele par să implice sistemul imunitar. Cercetătorii tind să vadă inflamația ca pe un impediment în vindecarea regenerativă. În consecință, diferența dintre formarea cicatricilor la adulți și la făt ar putea fi că adulții au un răspuns inflamator puternic după rănire, în timp ce un făt nu. Dar o legătură între inflamație și regenerare a fost dificil de stabilit. Eforturile de prevenire a formării cicatricilor prin suprimarea inflamației nu s-au deranjat, spune Seifert. Și el și colegii săi au constatat, cel puțin la șoarecii spinoși, că inflamația nu exclude vindecarea regenerativă. În sălbăticie, acești șoareci au un răspuns inflamator puternic, dar reușesc totuși să regenereze pielea.

„Știm că prea multă inflamație este rea. Și știm că nici o inflamație nu este utilă ”, spune Seifert. În 2017, el și colegii săi au arătat că macrofagele, celule imune, care sunt un orchestrator cheie al inflamației care este de obicei asociat cu cicatrici, sunt, de asemenea, necesare pentru vindecarea regenerativă la șoarecii spinoși Acum, echipa încearcă să determine ce factori ar putea îndepărta macrofagele și alte celule imune departe de căile cicatriciale și spre regenerare.

Un mamifer mult mai mare - ren (Rangifer tarandus) - oferă, de asemenea, o perspectivă asupra potențialului regenerativ al pielii. Atât animalele de sex masculin, cât și femelele încolțesc noi coarne în fiecare an. Catifeaua pufoasă care acoperă coarnele pe măsură ce cresc este remarcabil de asemănătoare cu pielea umană - groasă cu vase de sânge, foliculi de păr și glande sebacee. Dar diferă într-un mod important. „Dacă înfășurăm catifeaua, aceasta se regenerează perfect”, spune Biernaskie. "Este într-adevăr un model frumos și puternic pentru vindecarea pielii."

Această capacitate de regenerare pare a fi inerentă catifelei. Biernaskie și colegii săi compară acum schimbările în expresia genelor în timpul vindecării rănilor în două zone anatomice ale renilor - pielea de pe spate, care nu se regenerează, și catifeaua de coarne, care da. Ei speră că această comparație îi va ajuta să înțeleagă mai bine semnalele care determină catifeaua să se regenereze și poate să le conducă la tratamente care promovează regenerarea și previn cicatricile. „Am putea începe să dezvoltăm cocktail-uri de droguri în care am putea imita aceste semnale”, spune Biernaskie.

Bancă până la pat

Regenerarea pielii este încă un obiectiv îndepărtat, dar mai multe companii lucrează pentru a aduce pe piață terapii de vindecare a rănilor. Sistemul de împrăștiere pe piele aprobat de Food and Drug Administration la începutul acestui an și comercializat ca ReCell de compania de biotehnologie Avita Medical din Valencia, California, este un exemplu de succes timpuriu.

Pentru a pregăti tratamentul, chirurgii îndepărtează de la pacient o bucată de piele de dimensiunea unei mărci poștale și o îmbracă cu o enzimă care eliberează celulele componente ale pielii: fibroblaste, keratinocite și melanocite producătoare de pigmenți. Aceste celule sunt apoi încărcate într-o seringă duză și pulverizate pe rana pacientului. Persoanele cu arsuri care necesită grefe de piele primesc de obicei bucăți de piele care sunt recoltate din părți neafectate ale corpului lor. Chirurgii iau doar straturile superioare ale pielii pentru a crea aceste grefe, care sunt cunoscute sub numele de grefe cu grosime divizată. Un studiu clinic a arătat că la persoanele cu arsuri de gradul II, care afectează atât straturile epidermice cât și cele dermice ale pielii, terapia ReCell funcționează la fel ca și grefele convenționale, dar necesită o piele de donator mult mai mică 7. Deși grefele cu grosime divizată pot fi tăiate într-o plasă care acoperă o suprafață de aproximativ trei ori mai mare decât dimensiunea lor, ReCell poate trata rănile pielii care sunt de 80 de ori mai mari decât bucata de piele donatoare. ReCell poate fi, de asemenea, combinat cu grefe cu ochiuri pentru a trata arsurile mai profunde.

Gibson testează un tratament alternativ pentru arsuri, un substitut al pielii numit StrataGraft. Acesta cuprinde două straturi de colagen: un strat inferior care este însămânțat cu fibroblaste umane și un strat superior care este însămânțat cu celule care dau naștere keratinocitelor. Terapia a apărut la Universitatea din Wisconsin, dar este acum dezvoltată de Mallinckrodt Pharmaceuticals din Staines-upon-Thames, Marea Britanie. Unul dintre primele studii clinice ale StrataGraft, publicat în 2011, a arătat că nu a indus un răspuns imun acut 8, iar substitutul este acum testat într-un studiu de fază III.

Astfel de terapii ar putea fi un avantaj pentru persoanele cu arsuri. Alte companii lucrează la tratamente pentru rănile dificile de vindecat, cum ar fi ulcerele la persoanele cu diabet sau escare. „Dimensiunea pieței este doar gigantică”, spune Badylak. Dar obiectivul principal al acestor tratamente este de a promova o mai bună vindecare, mai degrabă decât de a determina pielea să se regenereze. Realizarea acestui pas următor - vindecarea fără cicatrici - este „o comandă înaltă de umplut”, spune Gibson. Cu toate acestea, este optimist că dacă clinicienii care tratează rănile cutanate colaborează îndeaproape cu cercetătorii care lucrează pentru a înțelege cicatricile, problema poate fi rezolvată. „Atunci știința va merge mai departe”, spune ea.

Natură 563, S86-S88 (2018)

Acest articol face parte din Nature Outlook: Skin, un supliment editorial din punct de vedere editorial, produs cu sprijinul financiar al unor terțe părți. Despre acest conținut.