Abstract

Aceste articole au fost urmate de publicarea unui număr de studii care arată că pacienții cu T2DM, indivizii obezi rezistenți la insulină și descendenții slabi rezistenți la insulină ai părinților diabetici au o reducere de aproximativ 30% a conținutului mitocondrial muscular (8-11), sugerând că singura anomalie este o scădere cu aproximativ 30% a dimensiunii sau a numărului de mitocondrii. Nu se cunoaște mecanismul responsabil de reducerea conținutului mitocondrial al mușchilor scheletici diabetici. O posibilitate care a fost sugerată este că scăderea mitocondriilor se datorează acțiunii afectate a insulinei (12). Un al doilea este că este mediat de stresul oxidativ (13). O a treia este că se datorează activității fizice scăzute. O altă posibilitate este că este determinată genetic, adică este o trăsătură genetică care este legată de predispoziția genetică de a dezvolta rezistență la insulină și T2DM. Această a treia posibilitate este sugerată de constatările că inversarea T2DM prin scăderea în greutate nu are ca rezultat normalizarea conținutului mitocondrial muscular (14) și că unii descendenți slabi ai părinților diabetici sunt rezistenți la insulină și au un conținut muscular redus de mitocondrii (10) .

diabet

Ca rezultat al multor studii care arată că pacienții T2DM, persoanele obeze rezistente la insulină și descendenții rezistenți la insulină ai părinților diabetici au în general o reducere cu 30% a mitocondriilor musculare, ipoteza că rezistența la insulină este mediată de un deficit de mitocondrie musculară au câștigat o acceptare considerabilă (15,16). Presupunând că deficitul mitocondrial cauzează rezistență la insulină, deoarece aceste două fenomene apar împreună, adică, cu aceasta, prin urmare, este o eroare logică. Corelația nu oferă informații despre cauzalitate. Acest lucru ridică întrebarea, există dovezi științifice în sprijinul ipotezei? După cum este analizat în următoarele trei secțiuni, răspunsul este nu, dovezile experimentale disponibile arată că o scădere a mitocondriilor musculare nu provoacă rezistență la insulină.

O REDUCERE ÎN MITOCHONDRIA A PRECEDIT DEZVOLTAREA REZISTENȚEI LA INSULINĂ?

În lumina acestor constatări, pare clar că deficitul mitocondrial nu este necesar pentru dezvoltarea rezistenței la insulină și că, cel puțin în modelul de șobolan hrănit cu grăsimi, rezistența la insulină se dezvoltă în ciuda creșterii mitocondriilor musculare. Rezistența la insulină nu se datorează, de asemenea, deficitului mitocondrial la om, se dovedește constatând că indienii asiatici rezistenți la insulină cu T2DM au o capacitate musculară mitocondrială de metabolism oxidativ similară cu cea a indienilor nondiabetici și mai mare decât cea a nord-americanilor sănătoși de origine nord-europeană. (28).

O REDUCERE A MITOCHONDRIEI MUSCULARE CAUZĂ REZISTENȚA LA INSULINĂ?

Într-un studiu anterior realizat de grupul nostru, am generat șoareci transgenici care au exprimat proteina de decuplare-1 (UCP-1) în mușchii lor scheletici (32). Scopul inițial al acestui studiu a fost de a determina efectul unei reduceri modeste a concentrației de ATP la starea de echilibru asupra biogenezei mitocondriale. Cu toate acestea, cantitatea de UCP-1 exprimată în mușchii șoarecilor transgenici a fost prea mare și a dus la întreruperea structurii mitocondriale (Fig. 1) și a cauzat scăderi mari ale nivelurilor proteinelor enzimei mitocondriale cheie. Nu se cunoaște mecanismul prin care un conținut ridicat de UCP-1 dăunează mitocondriilor musculare. În ciuda reducerii severe a funcției mitocondriale și a acumulării asociate a unor cantități mari de lipide intramusculare (Fig. 1), au existat creșteri mari ale activității de transport a glucozei musculare bazale și stimulate de insulină (32).

Imagini microscopice electronice ale mușchilor de la șoareci de tip sălbatic (A și C) și de la mușchii șoarecilor cu mitocondrii sever perturbate cauzate de supraexprimarea ridicată a proteinei de decuplare 1 (UCP-H) (B, mărire mică; D, mărire mare). * Picături mari de lipide care înconjoară mitocondriile anormale. Retipărit cu permisiunea Han și colab. (32).

În 2010, Kelley și colegii (33) au publicat un articol în care au concluzionat că rezistența la insulină în T2DM este mediată de o deficiență a enzimelor lanțului de transport al electronilor (ETC) fără deficiențe ale ciclului citratului sau ale enzimelor căii de oxidare a acizilor grași. Ei au postulat că acest lucru are ca rezultat un dezechilibru între ETC și ciclul citratului și căile de oxidare a acizilor grași și că acest dezechilibru provoacă rezistență la insulină. Această afirmație este nedumeritoare, atât pentru că rapoartele lor inițiale conform cărora pacienții cu T2DM au „disfuncție mitocondrială” s-au bazat în mare parte pe constatarea scăderilor citratului sintază (1,3) și a carnitinei palmitil transferazei (2), cât și pentru că studiile efectuate de Pospisilik et. al. (30) și Wredenberg și colab. (29) au arătat că deficitul sever de enzime ETC are ca rezultat îmbunătățirea acțiunii insulinei.

ATP (A), AMP (B), activitatea AMP kinazei (C), proteina GLUT4 (D) și ratele de transport 2-deoxiglucoză (E) bazale și stimulate de insulină în mușchii șoarecilor martor și șoarecilor cu supraexpresie ridicată a proteinei de cuplare 1 (UCP-H) și întreruperea severă a mitocondriilor. * P O 2max de ∼26 mL O2 ⋅ kg −1 ⋅ min −1 (6), sunt capabili să se exercite suficient de energic pentru a-și crește viteza de absorbție a O2/oxidarea substratului de 8-8 ori. Deoarece masa musculară implicată în exercițiu reprezintă aproximativ 20% din greutatea corporală, aceasta înseamnă că mușchii pacienților cu T2DM au o capacitate respiratorie suficient de mare pentru a crește oxidarea substratului de 40 de ori. Având în vedere această capacitate de rezervă imensă, este clar că un conținut de mitocondrii cu -30% mai mic decât cel normal nu este suficient pentru a limita oxidarea substratului de repaus în mușchii pacienților cu T2DM sau, prin urmare, pentru a provoca o scădere a ATP sau o creștere a Activitatea AMP și AMP kinazei.

Este clar din numeroasele studii care arată că deficitul/disfuncția mitocondrială suficient de severă pentru a limita oxidarea grăsimilor în mușchiul în repaus crește capacitatea de reacție la insulină, că deficitul mitocondrial nu joacă niciun rol în medierea rezistenței la insulină.

DEFICIENȚA MITOCONDRIALĂ SCĂDE OXIDAREA GRASIMILOR LA PACIENTII T2DM ȘI INDIVIDUI OBESI REZISTENTI LA INSULINĂ?

O ipoteză care a fost destul de larg acceptată este că rezistența la insulină este mediată de oxidarea crescută a grăsimilor. Această ipoteză se bazează pe constatarea de către Randle și colab. (48) că oxidarea grăsimilor inhibă absorbția și metabolismul glucozei și, prin urmare, este denumită „ciclul acidului gras al glucozei Randle”. Dovezi pentru efectul Randle la omul rezistent la insulină au fost furnizate de DeFronzo și colegii săi (41), care au constatat că oxidarea grăsimilor a fost crescută la pacienții cu T2DM și la persoanele obeze rezistente la insulină, comparativ cu subiecții de control normali. Majoritatea celorlalte studii care compară oxidarea grăsimilor în controalele normale cu pacienții T2DM și/sau persoanele obeze rezistente la insulină au arătat, de asemenea, că oxidarea grăsimilor este crescută la persoanele obeze rezistente la insulină și la pacienții cu T2DM (7,37,41-47).

În concluzie, răspunsul la cele trei întrebări abordate în acest articol contrapunct este în mod clar nu. Mai degrabă decât o scădere a mitocondriilor, apare o creștere a biogenezei mitocondriale la nivelul mușchilor scheletici concomitent cu dezvoltarea rezistenței la insulină musculară (21,22). În loc să provoace rezistență la insulină, o scădere a mitocondriilor sau întreruperea funcției mitocondriale suficient de severe pentru a limita oxidarea grăsimilor în mușchii odihniți determină creșteri ale transportului glucozei stimulat bazal și insulinic în mușchiul scheletic și o îmbunătățire a toleranței la glucoză (29-32,34). Mai degrabă decât o reducere a oxidării grăsimilor în mușchi, majoritatea studiilor arată că oxidarea grăsimilor este crescută la persoanele obeze, rezistente la insulină și la pacienții cu T2DM (7,37,41-47).

MULȚUMIRI

Cercetarea autorului este susținută de Grantul Institutelor Naționale de Cercetare în Sănătate AG00425 de la Institutul Național pentru Îmbătrânire și un grant de la Fundația Longer Life.

Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.

Autorul îi este recunoscător Victoria Reckamp pentru ajutor la pregătirea manuscrisului.

Note de subsol

Vezi articolele însoțitoare, pp. 1032 și 1041.