Afilieri

  • 1 A.E. Institutul de chimie organică și fizică Arbuzov, Kazan, Rusia.
  • 2 Universitatea Federală din Kazan, Kazan, Rusia.
  • 3 Universitatea de Stat din Kazan, Kazan, Rusia.
  • 4 Institutul de fizică biochimică N.M.Emanuel, Moscova, Rusia.
  • 5 Institutul de Biochimie și Biofizică Kazan, Kazan, Rusia.

Autori

Afilieri

  • 1 A.E. Institutul de chimie organică și fizică Arbuzov, Kazan, Rusia.
  • 2 Universitatea Federală din Kazan, Kazan, Rusia.
  • 3 Universitatea de Stat din Kazan, Kazan, Rusia.
  • 4 Institutul de fizică biochimică N.M.Emanuel, Moscova, Rusia.
  • 5 Institutul de Biochimie și Biofizică Kazan, Kazan, Rusia.

Abstract

Fundal: Boala Alzheimer (AD) este principala tulburare neurodegenerativă progresivă legată de vârstă. Creierul pacienților cu AD suferă de pierderea neuronilor colinergici și scăderea numărului de sinapse [1]. AD este cauzat de un dezechilibru între producerea și eliminarea de Aβ, rezultând o cantitate crescută de Aβ în diferite forme [2]. Reducerea producției de Aβ și creșterea clearance-ului formelor patogene Aβ sunt ținte cheie în dezvoltarea potențialilor agenți terapeutici pentru tratamentul AD. Din păcate, doar abordările nosotrope pentru tratamentul AD sunt în prezent eficiente la om. Aceste abordări se concentrează în principal pe inhibarea acetil-colinesterazei cerebrale (AChE) pentru a crește durata de viață a acetilcolinei cerebrale [3]. Este important să subliniem că AChE în sine promovează formarea fibrilelor Aβ in vitro și a plăcilor Aβ în cortexul cerebral al modelelor transgenice de șoarece de AD [4]. Această proprietate a AChE rezultă din interacțiunea dintre Aβ și situl anionic periferic al enzimei (PAS) [5]. Inhibitorii site-ului de legare duală atât ai situsului activ catalitic (CAS) cât și PAS pot îmbunătăți simultan cunoașterea și pot încetini rata degenerescenței neuronale induse de Aβ. Din păcate, sortimentul de liganzi AChE PAS este încă extrem de limitat.

derivați

Obiectiv: Pentru a studia beneficiile supuse inhibitorilor PAS neîncărcați AChE pe bază de derivați de 6-metiluracil pentru tratamentul bolii Alzheimer.

Concluzii: Experimentele au arătat că cel mai puternic compus inhibitor AChE 35 (derivat de 6-metiluracil) a pătruns în bariera hematoencefalică, a îmbunătățit memoria de lucru la șoarecii transgenici APP/PS1 și a redus semnificativ numărul și aria plăcilor Aβ din creier. Astfel, compusul 35 este un candidat promițător ca inhibitor bi-funcțional al AChE pentru tratamentul AD.

Cuvinte cheie: Boala Alzheimer; inhibitori ai acetil-colinesterazei; derivați de metiluracil.