Subiecte

Detectarea convențională a bolii hepatice grase avansate se bazează pe biopsie. Metode mai puțin oneroase pot ajuta la salvarea vieților.

Diagnostic: lipsesc ideea

natura

Dispozitivul FibroScan este un instrument neinvaziv care utilizează ultrasunete pentru a detecta fibroza hepatică.

Pentru o persoană care nu are semne evidente de boală, ideea de a avea o gaură perforată în ficat este o vânzare grea. Gaura este mică - doar diametrul unui ac gol - și astfel de biopsii rămân singurul instrument fiabil al hepatologului pentru evaluarea directă a daunelor clandestine cauzate ficatului de steatohepatita nealcoolică (NASH). NASH este forma avansată și severă a bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD), o afecțiune asociată cu obezitatea și diabetul. Cu toate acestea, o serie de oameni încă se feresc de procedură din cauza îngrijorărilor legate de siguranță și disconfort.

„Mulți pacienți spun că nu vor o biopsie și că vor încerca mai întâi să slăbească”, spune Michelle Lai, gastroenterologă la Centrul Medical Beth Israel Deaconess din Boston, Massachusetts. „Apoi se întorc și nu au slăbit și vedem că riscul pentru ficatul lor a crescut.” Procedura de biopsie este în general sigură, dar complicațiile rare care apar pot fi severe, inclusiv sângerări necontrolate de la ficat - și chiar deces, pentru aproximativ 1 din 10.000 de pacienți.

Biopsia hepatică nu este de asemenea potrivită sarcinii de a urmări o afecțiune atât de omniprezentă și dificil de detectat, în care multe persoane cu risc rămân în mare parte fără simptome până la apariția cicatricilor severe (ciroză). Laurent Castera, hepatolog la Spitalul Beaujon al Universității din Paris Diderot din Clichy, Franța, estimează că până la 25% din populația țării sale are o formă de NAFLD. "Nu există suficienți hepatologi în Franța pentru a efectua aceste biopsii hepatice", spune el, "și chiar mai puțini patologi care să le poată interpreta".

Acest lucru lasă medicii într-o legătură, dar apar alternative neinvazive. Niciunul nu este încă sofisticat sau suficient de robust pentru a oferi în mod curent diagnosticul încrezător „da” sau „nu” pe care îl poate oferi o biopsie. Cu toate acestea, aceste metode oferă clinicienilor un mijloc mai rapid și mai plăcut de a efectua triajul persoanelor cu un risc ridicat de a dezvolta NASH. Și ar putea chiar să ajute la realizarea obiectivului implementării unui screening la scară largă, la nivelul întregii comunități, pentru a intercepta starea cu mult înainte ca aceasta să se dezvolte.

Rezistență rigidă

Principalul semn distinctiv al NAFLD este steatoza - acumularea de grăsime în ficat. Unele persoane cu această afecțiune dobândesc, de asemenea, țesut cicatricial hepatic, printr-un proces cunoscut sub numele de fibroză. Mulți nu progresează niciodată după această etapă, dar cei care continuă să dezvolte NASH vor experimenta inflamații dăunătoare și agravarea fibrozei. Acest lucru poate duce la ciroză și insuficiență hepatică, deși detectarea în timp util a fibrozei avansate poate ajuta la readucerea ficatului de la margine. „Chiar și la începutul cirozei, dacă într-adevăr pierdeți foarte mult în greutate, există încă unele șanse de inversare”, spune Lai.

În ultimii 15 ani, un număr tot mai mare de medici au folosit un instrument neinvaziv numit FibroScan pentru a detecta fibroza hepatică. FibroScan se bazează pe o tehnică numită elastografie tranzitorie, în care ultrasunetele sunt utilizate pentru a determina rigiditatea ficatului. „Este o tehnică a punctului de îngrijire, disponibilă pe scară largă și ușor de utilizat”, spune Castera. Elastografia tranzitorie identifică corect ciroza cel puțin 90% din timp, dar Castera spune că FibroScan este mai bun pentru a exclude fibroza severă sau ciroza decât pentru a pune un diagnostic pozitiv.

Pentru diagnostice mai puțin grave, elastografia tranzitorie poate produce rezultate nesigure. În unele cazuri, acest lucru se datorează altor factori fiziologici care afectează rigiditatea ficatului, inclusiv o acumulare severă de grăsime - sau chiar doar o masă înainte de scanare. O preocupare deosebită este că instrumentul funcționează slab la persoanele care prezintă un risc deosebit de mare de a dezvolta NAFLD. „Testul eșuează pe măsură ce masa corporală crește”, explică Rohit Loomba, gastroenterolog la Universitatea din California, San Diego. „Când aveți persoane cu un indice de masă corporală de 40, testul are o valoare limitată.” El observă că acest lucru ar putea fi problematic pentru Statele Unite, care are una dintre cele mai mari incidențe de obezitate din lume. O versiune actualizată a sondei FibroScan pare să depășească parțial această problemă.

Pentru o mai mare acuratețe, Loomba favorizează o abordare care utilizează un scaner convențional de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) pentru a mapa amploarea fibrozei în ficat. Abordarea, cunoscută sub numele de elastografie prin rezonanță magnetică (MRE), „este probabil cea mai bună pentru detectarea fibrozei avansate și a cirozei”, spune Loomba, deși recunoaște că costul ridicat al acesteia va face să fie mai puțin probabil să fie utilizat pe scară largă. Efectuarea RMN la pacienții foarte obezi poate fi, de asemenea, problematică, deoarece sunt necesare instrumente specializate care pot găzdui corpuri mai mari. Cu toate acestea, MRE s-a dovedit a fi un instrument promițător în contextul studiilor clinice, în special atunci când este combinat cu o altă tehnică bazată pe RMN numită fracționarea grăsimii cu densitate de protoni (PDFF), care măsoară cu precizie steatoza. Loomba și colegii săi au fost primii care au demonstrat puterea acestei perechi 1, pe care au folosit-o pentru a monitoriza răspunsul persoanelor cu NASH la medicamentul ezetimib, un potențial tratament.

Credit: Laurent Castera

O lectură FibroScan de la o persoană cu boală hepatică grasă nealcoolică suspectată.

Chiar și fără a observa în mod direct daunele provocate de fibroză, clinicienii pot obține o perspectivă importantă prin monitorizarea steatozei utilizând metode PDFF sau ultrasunete. „Steatoza este primul lucru care dispare dacă începeți să implementați modificări ale stilului de viață”, spune Vlad Ratziu, un hepatolog la Universitatea Pierre et Marie Curie din Paris. Acest efect face valoroasă măsurarea cantității de grăsime hepatică și modul în care se schimbă ca răspuns la intervenții. O astfel de monitorizare ar putea ajuta, de asemenea, la determinarea unui prognostic, deoarece acumularea de grăsime este cea care alimentează fibroza ficatului. Aproximativ 25 de studii clinice au folosit MRE - PDFF pentru a măsura răspunsul bolilor hepatice grase la tratament, spune Loomba. "Dacă puteți spune că ați redus grăsimea hepatică cu 30% sau 40%, asta se traduce prin îmbunătățirea NASH după biopsie", spune el.

Marcatori lipsă

Pentru multe boli, o probă de sânge poate oferi o fereastră utilă asupra a ceea ce se întâmplă mai adânc în corp. Dar actualul arsenal de analize de sânge pentru NAFLD a lăsat clinicienii dorinți. „Nu le folosesc mult”, spune Lai. „Când m-am uitat la date, nu am fost convinsă”.

Cea mai utilizată metrică pentru monitorizarea fibrozei pe bază de sânge este probabil scorul de fibroză NAFLD, care a fost validat în mod repetat în testele clinice și combină datele privind indicele de masă corporală și nivelurile de zahăr din sânge și de enzime hepatice. Ca și în cazul FibroScan, scorul de fibroză NAFLD este cel mai potrivit pentru a dezvălui cine prezintă cel mai mic risc de a dezvolta afecțiunea, ratând doar 4% din cazurile de fibroză avansată. Dezavantajul este că fibroza este detectată în mod fals la aproape 50% dintre persoanele testate. Clinicienii au proiectat și validat mai multe teste de sânge, dar niciunul nu este ideal. „Toți au o precizie de diagnostic de 80% sau mai puțin, iar acest lucru nu ne poate baza pe o decizie clinică”, spune Loomba.

Cea mai mare nevoie neîndeplinită este un indicator biologic (biomarker) care poate fi utilizat pentru a distinge fibroza ușoară care este asociată cu steatoza de fibroza mai severă și agresivă care contribuie la NASH. Un obstacol considerabil în calea descoperirii biomarkerilor este natura bolilor hepatice grase, care are o progresie lungă și complexă, care s-a dovedit dificil de descurcat. „Trebuie să identificați acești pacienți prin biopsie hepatică și apoi aveți nevoie de o monitorizare de peste 10 sau 20 sau 30 de ani”, spune Castera. "Acest tip de studii sunt dificil de realizat." NASH este dinamic, condus atât de procesele fiziologice interne, cât și de stilul de viață al fiecărui pacient. Tendința afecțiunii de a avansa sau de a se retrage imprevizibil pe măsură ce oamenii se îngrașă sau slăbesc face dificilă monitorizarea, spune Lai.

Un aflux de candidați la medicamente pentru tratarea NASH stimulează un interes suplimentar în dezvoltarea testelor de sânge care ar putea scuti în cele din urmă participanții la testele de droguri de mai multe runde de biopsie. De exemplu, compania biofarmaceutică Genfit, situată în apropiere de Lille, în Franța, a folosit studii despre medicamentul elafibranor ca o oportunitate de a elabora și evalua teste de diagnostic care măsoară nivelul proteinelor și moleculele mici de reglare a genelor, cunoscute sub numele de microARN-uri găsite în sânge, care indică prezența unei boli active. Ratziu vede, de asemenea, potențial în testele de sânge dezvoltate de Nordic Bioscience în Herlev, Danemarca și Bristol-Myers Squibb din New York, care detectează produse de sinteză sau degradare a colagenului, o proteină structurală cu rol central în fibroză. „În acest moment, puteți spune stadiul fibrozei în care vă aflați, dar asta nu vă spune cât de greu funcționează motorul”, spune el. "Există câțiva indicatori interesanți și promițători care provin din măsurătorile acestor subproduse." El indică, de asemenea, eforturile multinaționale care se concentrează în mod specific asupra problemei biomarkerului din sânge-ser, inclusiv un proiect european numit LITMUS, care este supravegheat de Inițiativa Medicamentelor Inovatoare, un parteneriat public-privat cu sediul la Bruxelles.

Deși clinicienii sunt obișnuiți să apeleze la sânge pentru răspunsuri, alte produse ale corpului ar putea oferi, de asemenea, indicii diagnostice utile. Loomba a colaborat cu Institutul J. Craig Venter din La Jolla, California, pentru a demonstra că fecalele ar putea oferi o perspectivă asupra bolilor hepatice grase. Echipa a efectuat un studiu al genomului bacteriilor intestinale de la 86 de persoane cu NAFLD și fibroză ușoară sau severă, astfel cum este determinat de biopsia hepatică 2. Rezultatele au relevat diferențe clare și măsurabile între populațiile de microbi care au fost asociați cu stadiul incipient sau boala avansată și cu o putere diagnostic mai mare decât majoritatea testelor de sânge existente. „Am fost surprinși de acuratețea obținută”, spune Loomba. Am verificat-o într-o cohortă independentă de pacienți cu ciroză și controale, iar acum facem studii de validare.

Controlul mulțimii

Chiar dacă niciunul dintre aceste instrumente de diagnostic nu este pregătit să suplinească biopsia, o combinație a ambelor abordări poate ajuta clinicienii să se combine prin numărul mare de indivizi care sunt expuși riscului de a dezvolta NAFLD - mai ales având în vedere că principalii factori de risc sunt bine stabiliți. „Dacă sunteți diabetic, aveți 50 de ani sau mai mult și sunteți obez, trebuie să fiți examinat”, spune Loomba.

Dar unii medici văd necesitatea unei supravegheri mai agresive. În noiembrie anul trecut, Castera și colegii săi au lansat un apel pentru a examina populația generală 3. „Puteți începe cu biomarkeri, pentru că este ușor să faceți analize de sânge la o populație mare și puteți scăpa de majoritatea oamenilor care nu sunt expuși riscului”, spune el. "Apoi, puteți efectua elastografie tranzitorie și, la final, biopsie." Castera citează studii de screening care indică faptul că 5,6-7,5% din public poate adăposti fibroza hepatică fără să-și dea seama - și că 0,6-0,7% dintre acești oameni vor prezenta deja semne de ciroză 3. El spune că mulți medici generaliști și chiar specialiști în obezitate și diabet ar putea să nu-și dea seama că pacienții lor sunt expuși riscului de leziuni hepatice severe.

Crearea unei conștientizări a sănătății ficatului este un factor motivant pentru Loomba, care observă că există și alți factori predispozanți importanți pentru NASH care abia acum devin clari - cum ar fi un membru al familiei imediate cu ciroză asociată cu NAFLD, care poate crește riscul prin până la doisprezece ori 4. „Nu vreau să aștept ca oamenii să moară din cauza cirozei sau să dezvolte cancer la ficat, ci mai degrabă să înceapă să acționeze acum pentru a detecta ceva”, spune el. "Este posibil să nu avem încă un biomarker perfect, dar vigilența este foarte importantă".