Subiecte

Abstract

Introducere

disfuncția

Catabolismul purinelor la oameni și oi. XOD este enzima xantin oxidază-dehidrogenază dependentă de molibden. Suficiența molibdenului produce un rezultat diferit de cel al deficienței de molibden. Rezultatul pentru oamenii și oile cu cantități suficiente de Mo: (1) Activitatea xantin oxidazei-dehidrogenazei este ridicată. (2) Purinele dietetice sunt catabolizate în intestin și ficat și excretate. (3) Nu pot fi „salvate”, prin urmare nu ajung la SNC. Rezultat pentru oamenii și oile cu deficit de Mo: (1) Activitatea xantin oxidazei-dehidrogenazei este foarte scăzută. (2) Purinele dietetice nu sunt catabolizate, prin urmare ajung la circulația generală. (3) Unele sunt „recuperate” și ajung la SNC, restul sunt excretate necatabolizate

Încărcarea purinei și disfuncția astrocitelor

Efectele clinice ale încărcării cu adenozină sau ale încărcării cu guanozină nu au fost încă studiate. Cu toate acestea, se știe că receptorii de adenozină sunt cei mai concentrați în nigro-striatum și cei pentru guanozină în hipocampus, amigdala și striatul ventral și acest lucru ar putea indica un rol pentru adenozină în inițierea PD și guanozină în inițierea demenței. O astfel de propunere nu ar intra în conflict cu patologiile deja descrise în literatura de specialitate pentru PD cu demență, deoarece propunerea se referă doar la factorul inițiator, nu la modificările care ar urma un astfel de eveniment primar. Mai multe disfuncții ale sistemului nervos autonom sunt o apariție frecventă în PD. Aceste manifestări par a fi cauzate de procesul bolii neurodegenerative care are loc atât în ​​sistemul nervos central, cât și în cel nervos periferic. 4 Deși nu sunt explicate imediat de propunerea de inițiere a bolii prezentată aici, probabil că ar fi explicate de patologiile care urmează în cele din urmă.

Consecințele prezise ale încărcării cu adenozină

Persoanele cu deficit de Mo care ingerează în mod regulat adenozină sau alimente care conțin adenină își vor încărca treptat SNC cu această purină. Într-un proces cronic progresiv și ireversibil, cantitatea de adenozină din SNC va crește și ar putea urma o disfuncție a nigro-striatului. Acest sit neuronal din creier este o zonă cu concentrație ridicată pentru receptorii de adenozină A2a, iar adenozina acționează ca un agonist la acești receptori. Cofeina purină poate reduce riscul de PD prin acționarea ca un antagonist al receptorului adenozinei A2a 5, prin urmare, se așteaptă ca agonistul adenozinei să aibă efectul opus. Un grup specific de astrocite reglează glutamatul extracelular al creierului în striat prin intermediul mecanismului receptorului de adenozină A2a. 6,7,8

S-ar aștepta ca încărcarea adenozinei să inhibe absorbția glutamatului de către astrocitele asociate receptorului A2a în nigro-striat și acest lucru ar permite creșterea nivelului de glutamat extracelular. 8 Neurotoxicitatea glutamatului ar putea contribui la degenerarea neuronilor nigro-striatali care apare.

Consecințele prezise ale încărcării cu guanozină

Încărcarea purinei și mutațiile genei PD asociate astrocitelor

Booth și colab. 15 au revizuit rolul disfuncției astrocitelor în PD examinând atât genele care sunt cauzale în dezvoltarea PD, cât și aspectele biologiei astrocitelor în care au fost implicate. Ei au sugerat că o anumită întrerupere a biologiei astrocitelor este implicată în degenerarea neuronilor în PD. Există cel puțin 17 mutații monogene implicate în dezvoltarea PD și proteinele codificate de opt dintre acestea joacă un rol în biologia astrocitelor. Asimilarea și eliberarea glutamatului asociat cu astrocite este o parte critică a mecanismului de încărcare a purinei propus în perspectiva actuală. Adenozina va inhiba și guanozina îmbunătățește absorbția glutamatului. Prin urmare, în ceea ce privește adenozina, este de interes faptul că atât proteina DJ-1 asociată cu gena PARK7, cât și proteina alfa-sinucleină asociată cu gena SNCA au fost implicate în funcția astrocitelor de absorbție a glutamatului. Mai precis, ambele afectează în mod negativ transportatorii de glutamat specific astrocitelor, prin urmare inhibă absorbția glutamatului.

Deficiență de mo

Concluzii

Sunt necesare studii ulterioare privind rolul potențial al deficitului de Mo, ingestia de adenozină și guanozină, încărcarea purinei și disfuncția astrocitelor în etiologia PD cu demență. Modelul de ovine cu deficit de Mo ar fi un instrument util pentru a începe acest proces, deoarece ar putea demonstra în mod concludent că încărcarea cu adenozină va provoca efecte nervoase motorii în concordanță cu efectele demenței de încărcare PD și guanozină, în concordanță cu demența asociată PD. Protocolul deja publicat de Bourke pentru xanthozina 1 și pentru inozina 2 ar putea fi ușor modificat pentru a se potrivi studiilor de ingestie de adenozină și guanozină.

Referințe

Bourke, C. A. Boala neuronului motor la oile cu deficit de molibden hrănite cu purină endogenă xantozină: un posibil mecanism pentru eșalonările Tribulus. Aust. Veterinar. . 90, 272–274 (2012).

Bourke, C. A. Privarea de molibden, ingestia de purină și sindromul de neuron motor asociat cu astrocitele la ovine: efectele clinice presupuse ale inozinei. Aust. Veterinar. . 93, 79–83 (2015).

Bourke, C. A. Deficitul de molibden produce efecte nervoase motorii care sunt în concordanță cu scleroza laterală amiotrofică. Față. Neurol. 7, 28 (2016).

Simuni, T. & Sethi, K. Manifestări nemotorii ale bolii Parkinson. Ann. Neurol. 64, S65 - S80 (2008).

Chen, J. F. și colab. Neuroprotecția prin cafeină și inactivarea receptorului A (2a) adenozină într-un model de boală Parkinson. J. Neurosci. 21, 1-6 (2001).

Nishizaki, T. Semnalizarea mediată de ATP și adenozină în sistemul nervos central: adenozina stimulează eliberarea glutamatului din astrocite prin receptorii A2a pentru adenozină. J. Pharmacol. Știință. 94, 100–102 (2004).

Burnstock, G. Fiziologia și fiziopatologia neurotransmisiei purinergice. Fiziol. Rev. 87, 659–797 (2007). 87, 659-797.

Matos, M. și colab. Receptorii adenozinei A2a modulează absorbția glutamatului în astrocite și gliozomi cultivați. Glia 60, 702–716 (2012).

Fujita, T. și colab. Expresia neuronală transgenică la șoareci SNARE dominant-negativi. J. Neurosci. 34, 16594–165604 (2014).

Papadopoulos, V. Inhibitor al receptorului de legare a benzodiazepinei/diazepamului de tip periferic: rol biologic în funcția celulelor steroidogene. Endocr. Rev. 14, 222–240 (1993).

Paletzki, R. F. Clonarea și caracterizarea guaninei deaminazei din creierul șoarecelui și al șobolanului. Neuroștiințe 109, 15–26 (2002).

Traversa, U. și colab. Situri de legare specifice (3 H) -guanozină în membranele cerebrale de șobolan. Brit. J. Pharmacol. 135, 969–976 (2002).

Schmidt, A. P., Lara, D. R. & Souza, D. O. Propunerea unui sistem purinergic pe bază de guanină în sistemul nervos central al mamiferelor. J. Pharmacol. Ther 116, 401–416 (2007).

Frizzo, M. E. și colab. Activarea captării glutamatului de către guanozină în culturile primare de astrocite. Neuroreport 12, 879–881 (2001).

Booth, H. D. E., Hirst, W. D. și Wade-Martins, R. Rolul disfuncției astrocitelor în patogeneza bolii Parkinson. Tendințe Neuroști. 40, 358-370 (2017).

Tsongas, T. A., Meglen, R. R., Walravens, P. A. și Chappell, W. R. Molibden în dietă: o estimare a aportului mediu zilnic în Statele Unite. A.m. J. Clin. Nutr. 33, 1103-1107 (1980).

Ministerul Agriculturii, Silviculturii și Pescuitului din Regatul Unit. 1994 Studiu privind dieta totală: metale și alte elemente, aporturi de molibden din alimente, anexa 2 a Grupului de experți în examinarea vitaminelor și mineralelor asupra molibdenului. (MAFF, Londra, 2002).

Van Den Eeden, S. K. și colab. Incidența bolii Parkinson: variații în funcție de vârstă, sex și rasă/etnie. A.m. J. Epidemiol. 152, 1015-1022 (2003).

Duncan, G. W. și colab. Incidența bolii Parkinson în nord-estul Angliei. Îmbătrânirea vârstei 43, 257–263 (2013).

Shaw, P. J. în Scleroza laterala amiotrofica. (Brown, R. H., Meininger, V. & Swash, M.eds) Ch. 6 (Martin Dunitz, Londra, 2000).

Weisskopf, M. G., O'Reilly, E., Chen, H., Schwarzschild, M. A. și Ascherio, A. Urat plasmatic și riscul bolii Parkinson. A.m. J. Epidemiol. 166, 561–567 (2007).

Reed, D. M. și Brody, J. A. Scleroza laterală amiotrofică și parkinsonism-demență din Guam 1945-1972, 1. Epidemiologia descriptivă. A.m. J. Epidemiol. 101, 287–301 (1975).

Miller, W. R. și Sanzolone, R. F. Investigația privind posibila conexiune a rocii și a geochimiei solului la apariția unor rate ridicate de boli neurodegenerative pe Guam și o ipoteză pentru cauza bolilor. Raport 03-126. (United States Geological Survey, Denver, 2003).

Platon, C. C. și colab. Scleroza laterală amiotrofică și complexul Parkinsonism-demență din Guam: schimbarea ratelor de incidență în ultimii 60 de ani. A.m. J. Epidemiol. 157, 149–157 (2003).

Mulțumiri

Nu sunt niciunul care să declare. Pregătirea acestui manuscris a fost finanțată de sine stătător.

Informatia autorului

Afilieri

Laborator de diagnostic veterinar, Orange Agricultural Institute, Orange, NSW, Australia

Christopher A. Bourke

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

Autorul este singurul colaborator.

autorul corespunzator

Declarații de etică

Interese concurente

Autorul nu declară interese financiare concurente.

Informatii suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.