Rene Baudrand

1 Departamentul de endocrinologie, Școala de Medicină, Pontificia Universidad Catolica De Chile, Santiago 8330074, Chile

cortizolului

2 Director al Programului de hipertensiune endocrină și boli suprarenale, Facultatea de Medicină, Pontificia Universidad Catolica De Chile, Santiago 8330074, Chile

Anand Vaidya

3 Centrul pentru tulburări suprarenale, Divizia de endocrinologie, diabet și hipertensiune, Departamentul de Medicină, Spitalul Brigham și Femeile, Școala de Medicină Harvard. Boston, MA 02115, SUA

Abstract

Scopul revizuirii

Înțelegerea modului în care funcția suprarenală este provocată de interacțiunea mediului nostru genetic și de mediu a evidențiat importanța reglării inadecvate a cortizolului în tulburările cardiometabolice. Creșterea țesutului adipos în obezitate este asociată cu supraactivarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, creșterea producției de cortizol la nivelul țesutului local și, probabil, activarea mai mare a receptorilor mineralocorticoizi în anumite țesuturi.

Descoperiri recente

Datorită asemănării clinice a tulburărilor metabolice legate de obezitate cu sindromul Cushing, noi studii au investigat reglarea intracelulară și metabolismul cortizolului, noi măsurători la nivelul părului scalpului ca instrument pentru expunerea pe termen lung și calea receptorului cortizol-mineralocorticoid. Astfel, intervențiile farmacologice actuale și viitoare în obezitate pot include inhibarea specifică a enzimelor steroidogene și reglatoare, precum și a antagoniștilor receptorilor mineralocorticoizi și glucocorticoizi.

rezumat

Această revizuire evidențiază investigațiile recente care se concentrează pe rolul fiziologiei cortizolului neregulat în obezitate ca potențial mecanism modificabil în patogeneza tulburărilor cardiometabolice legate de obezitate.

Introducere

Cortizolul joacă un rol esențial în menținerea homeostazei fiziologice; este implicat în multe procese metabolice și imune, ciclul diurn somn-veghe, răspunsul la stres uman și reglarea tensiunii arteriale. Presiunile evolutive au condus la mecanisme complexe de reglare a cortizolului și moduri de acțiune care includ: intrarea din creier și din aparatul hipotalamo-hipofizar, un model de secretagog circadian foarte specific (de exemplu ACTH), căi complexe steroidogene suprarenale, enzime de conversie specifice țesuturilor (de exemplu 11β- hidroxisteroizi dehidrogenaze) și capacitatea de a activa mai mult de un receptor de steroizi (de exemplu receptorul mineralocorticoid = MR și receptorul glucocorticoid = GR).

Cu toate acestea, devine din ce în ce mai clar că factorii de mediu contemporani și unele boli predominante netransmisibile (cum ar fi obezitatea) pot perturba aceste căi stabilite de reglare și efectoare ale cortizolului, rezultând sau exacerbând stările de boală umană. Studiile bazate pe populație au sugerat că fiziologia cortizolului neregulat se asociază cu mortalitatea, demonstrând legături între nivelurile de cortizol ridicate în mod necorespunzător, chiar și în limite normale de referință, și deces [1] [2 *]. Conceptul clasic al concentrațiilor circulante de cortizol care reflectă principala sursă de cortizol biodisponibil a fost remodelat de dovezi recente care sugerează că mediul tisular local al activării și inactivării cortizolului joacă un rol și mai important în influențarea expunerii celulare la cortizol și în modularea selectivității tisulare specifice pentru receptori steroizi [3, 4]. De exemplu, obezitatea este o afecțiune răspândită în care cortizolul are un rol patogen important legat atât de producția crescută de cortizol, cât și de reglarea locală modificată; cu toate acestea, evaluarea clinică a „stării cortizolului” a fost o provocare datorită limitării metodelor noastre disponibile de evaluare a hipercortizolismului relativ.

Aici, examinăm studiile disponibile din ultimele 18 luni care abordează reglarea și dereglarea fiziologiei cortizolului și relația acesteia cu bolile cardiometabolice legate de obezitate. Revizuim calea de reglare a cortizolului dintr-o perspectivă evolutivă, starea actuală în mediul și stilul nostru de viață contemporane și metodele actuale de evaluare și tratare potențială a fiziologiei neregulate a cortizolului.

Obezitatea și dereglarea suprarenalei dintr-o perspectivă evolutivă

Procesul evolutiv reflectă atât schimbările din mediul nostru genomic, cât și cel al mediului. Mediul înconjurător și stilul de viață cultural în schimbare reprezintă noi factori care influențează interacțiunile genă-mediu care presează fiziologia endocrină [5]. De exemplu, aportul scăzut de sodiu, activitatea fizică ridicată și un comportament diurn, inclusiv ore mai lungi de somn, au servit probabil ca forțe selective majore în evoluția machiajului nostru genetic actual în ceea ce privește fiziologia reglatoare a cortizolului; cu toate acestea, stilul nostru de viață și dieta actuală „occidentală” se transformă rapid într-o compoziție aproape contradictorie [6]. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că interacțiunea dintre dieta adoptată recent revoluției postindustriale și stilul de viață, cu reglarea noastră genomică și fiziologică, poate duce la o incidență mai mare a mai multor boli care pot fi prevenite [5] [7]. Obezitatea poate fi cel mai bun exemplu al unei stări de boală care este o consecință a stilului nostru de viață modern; disponibilitatea și consumul crescut de alimente bogate în calorii, în combinație cu scăderea activității fizice și a somnului, a dus la o stare de exces de adipozitate care contribuie la o serie de tulburări cardiometabolice conexe, inclusiv hipertensiune arterială, boli de inimă, accident vascular cerebral și diabet [8].

Analizele filogenetice au arătat că enzimele steroidogene necesare pentru a secreta hormonii adrenocorticali și receptorii de steroizi au co-evoluat în timpul diferitelor etape ale evoluției vertebratelor, îmbunătățind selectivitatea țesuturilor și receptorilor și jucând un rol cheie în diversificare și adaptare la medii noi [4] [14]. Mai mult, aceste studii filogenetice au demonstrat că genele care codifică mașinile pentru secreția de cortizol au precedat-o probabil pe cele pentru secreția de aldosteron, că hidroxisteroidele dehidrogenaze au evoluat ca purtători ai activării inadecvate a MR și că omologia strânsă dintre MR și GR este explicată de un strămoș comun comun [ 4] [14]. Aceste studii au arătat o perspectivă suplimentară asupra multor mistere ale fiziologiei cortizolului. De exemplu, afinitatea ridicată a cortizolului pentru GR și MR și rolurile recent descoperite ale MR în țesutul adipos, cardiovascular și cerebral, dincolo de rolul său clasic în reglarea renală a sodiului și potasiului [15, 16] [17, 18 ] [19].

Disregularea cortizolului în obezitate: glanda suprarenală și țesutul adipos

Obezitatea, care are ca rezultat depunerea de grăsime ectopică în principal în trunchiul central, precum și în țesuturi precum ficatul și mușchiul scheletic, este foarte răspândită și a fost legată de profiluri cardiometabolice adverse precum sindromul metabolic, diabetul, dislipidemia și hipertensiunea arterială. Având în vedere prevalența globală în creștere a obezității [7] și excesul de mortalitate asociat cu obezitatea generală și centrală [20], o înțelegere mai bună a căilor fiziologice neregulate care contribuie la îmbolnăvirea obezității este crucială.

Deși producția crescută de cortizol a fost descrisă în MetS și atunci când se compară obezitatea clasică cu subiecții obezi sănătoși din punct de vedere metabolic [31] [22], a fost o provocare descifrarea contribuțiilor individuale ale supraexprimării locale 11β - HSD1 versus supraactivarea axei HPA, rezultând exces de secreție de cortizol suprarenalian [25 *] [32]. Rolul patogen al cortizolului în obezitatea centrală și tulburările conexe a fost demonstrat în modele transgenice murine și în mai multe studii la om, implicând în principal creșterea activității 11β - HSD1 [24] [25 *]. În urmă cu un deceniu, Masuzaki și colab. Au dezvoltat un model de rozătoare cu supraexpresie selectivă 11β - HSD1 în țesutul adipos, ducând la obezitate viscerală, diabet și dislipidemie [33]. Efectele opuse au fost observate la șoarecii knock-out 11β-HSD1 - țesut adipos - atunci când au fost tratați cu diete hipercalorice - aceste animale knock-out au redus masa de grăsime viscerală și nu au dezvoltat diabet [34].

Este important să rețineți că cortizolul este un glucocorticoid, dar și un mineralocorticoid. MR poate fi activat atât de cortizol, cât și de aldosteron. În plus, se știe că excesul de adipozitate și obezitate este asociat cu dezvoltarea nivelurilor crescute de aldosteron în sânge și urină și creșterea activității RAAS [44, 45], precum și a lipsei de suprimare normală și a stimulării secreției de aldosteron suprarenal [46]. Explicația pentru acest exces de aldosteron este probabil o combinație de secreție inadecvată de aldosteron suprarenal, producție locală de aldosteron adipos-țesut [47] și rezultatul secretagogilor de aldosteron suprarenal derivat din adipoză [48] [45]. Studiile la animale au arătat că expresia MR este crescută în stările obeze, susținând în continuare conceptul unei combinații de ligand mai mare (atât cortizol cât și aldosteron) și activarea receptorilor (atât GR, cât și MR) în obezitate [47].

Noi evaluări ale producției de cortizol și activării receptorilor

Asemănarea fenotipului sindromului metabolic cu cel al sindromului Cushing a generat un interes în înțelegerea rolului cortizolului în tulburările cardiometabolice. Datorită provocărilor menționate anterior în evaluarea „stării cortizolului” în obezitate, noile abordări s-au concentrat pe dezvoltarea de noi metode și analize pentru a evalua expunerea la cortizol celular și statutul integrat de cortizol în timp.

Metaboliții glucocorticoizi reprezintă un marker surogat al producției zilnice de cortizol [22]. Cortizolul este inactivat în principal de reductaze hepatice la tetrahidrometaboliți care pot fi utilizați pentru a estima activitatea 11β-HSD1 și reductaza. Noi și alții am raportat că creșterile subtile ale producției de cortizol pot fi detectate de acești metaboliți ai cortizolului datorită faptului că creșterea clearance-ului glucocorticoizilor de către reductaze poate fi un mecanism de protecție pentru reducerea expunerii țesuturilor la glucocorticoizi [40, 49] [50]. În mod consecvent, deficiența de 5α-reductază la șoareci induce rezistența la insulină și steatoza hepatică, sugerând acumularea intrahepatică de glucocorticoizi [51]. În mod similar, la om, Crowley și colab. Au arătat recent că producția crescută de glucocorticoizi și o activitate mai ridicată a reductazei au fost asociate cu toleranță anormală la glucoză și IMC mai mare după cinci ani de urmărire [52 *]. Acest prim studiu longitudinal de acest gen care leagă secreția de cortizol cu ​​fenotipurile metabolice anormale viitoare susține conceptul de dereglare a cortizolului în tulburările legate de obezitate care ar putea fi legate de creșterea 11β-HSD1 și/sau reducerea activității 5α-reductazei.

Măsurătorile de cortizol utilizate în mod obișnuit în fluidele corporale, cum ar fi plasma, saliva și urina, reflectă activitatea cortizolului integrat pe termen scurt și au mai multe capcane datorate variațiilor ritmului circadian, modificărilor globulinei de legare a cortizolului și metabolismului pre-receptor al 11β-HSD1 . Noi studii au validat utilizarea măsurătorilor de cortizol de pe părul scalpului pentru a evalua o măsură integrată în timp [53 *]. Acest instrument disponibil evaluează efectele expunerii pe termen lung la cortizol liber, deoarece părul scalpului crește aproximativ cu o rată de 1cm/lună. Măsurători mai ridicate ale cortizolului părului au fost asociate cu creșterea riscului cardiovascular și a diabetului la vârstnici [54], MetS [55] și obezitatea infantilă [56]. Astfel, măsurarea glucocorticoizilor din păr poate oferi o modalitate ușoară de a evalua dereglarea cronică a cortizolului. Cu toate acestea, efectul produselor pentru păr, rolul cortizonului pentru păr și utilizarea pe scară largă a spectrometriei de masă sunt potențiale limitări ale acestei tehnici.

În cele din urmă, dinamica dintre cortizol și GR și RM în țesuturile locale este o zonă de cercetare activă [53]. Recent Iqbal și colab. a demonstrat că activitatea cardiacă 11β-HSD2 este foarte redusă, rezultând activarea excesivă a MR cardiac de către cortizol care ar putea fi inhibată cu un antagonist al MR [17]. Fenotipul inflamator al adipocitelor este indus de cortizol în adipocitele cultivate este inversat de un antagonist MR, dar nu de un antagonist GR, evidențiind rolul potențial important al interacțiunilor cortizol-MR în disfuncția, diferențierea și inflamația adipocitelor [57, 58]. În mod consecvent, expresia MR și 11β-HSD1 în țesutul adipos uman a fost mai mare cu IMC crescut, în special în grăsimea viscerală, fără nicio relație între nivelurile de GR, IMC sau distribuția grăsimilor [59]. Datorită activității rare a 11β - HSD2 în inimă, vasculatură și țesut adipos, este probabil ca unele dintre efectele descrise ale cortizolului să se datoreze activării MR mai degrabă decât GR, astfel studiile viitoare care explorează calea glucocorticoid-MR sunt justificate.

Intervenții potențiale pentru întreruperea dereglării cortizolului în sănătatea umană

Noile cunoștințe în ceea ce privește funcția suprarenală și dereglarea cortizolului pot ajuta la proiectarea tratamentelor viitoare pentru a viza enzimele steroidogene și de reglare (de exemplu, 11β-HSD1) sau receptorii (MR sau GR).

Inhibitori specifici țesuturilor

Până în prezent, mai mulți inhibitori selectivi de 11β-HSD1 au fost testați în studiile de fază II la om, în principal la subiecți diabetici obezi, demonstrând reduceri moderate ale greutății (aproximativ 1 kg), HbA1c, HOMA-IR și ale tensiunii arteriale (≈ 4 mm Hg), dar aceste constatări nu au fost observate în mod constant în cadrul studiilor [60] [61] [62]. Datorită disponibilității pe piață a altor agenți antidiabetici mai puternici și a constatărilor inconsistente între studii, alte studii de fază III au fost amânate. Există mai multe explicații pentru aceste rezultate inconsistente, inclusiv fiziologia complexă și specificitatea țesutului 11β-HSD1, activitatea dublă a enzimei (poate, de asemenea, să inactiveze cortizolul în mod similar cu 11β-HSD2), o potențială creștere compensatorie a ACTH atunci când cortizolul tisular nivelurile scad și eficacitatea inhibitorului în diferite țesuturi [25 *] [23]. Cu noile studii prezentate mai sus, susținând 11β-HSD1 ca țintă pentru obezitate și MetS, studiile viitoare pot avea nevoie să evalueze noi inhibitori cu specificitate mai mare pentru enzimă și o preferință pentru țesutul adipos. Până în prezent, nu s-au încercat studii privind inhibarea 11β-HSD1 în sindromul Cushing.

Inhibitori ai sintezei suprarenale

Inhibarea sintezei suprarenale a cortizolului pentru tratarea sindromului Cushing este bine stabilită utilizând inhibiții steroidogene nespecifice, cum ar fi ketoconazolul, metirapona sau mitotanul [63]. Datorită potențialelor efecte secundare ale acestor agenți, se dezvoltă noi compuși care sunt mai puternici și specifici pentru 11β-hidroxilaza și ar putea fi testați în viitor în tulburările metabolice legate de obezitate [64]. Mai mult, inhibarea aldosteronului sintază are potențialul de a reduce nivelurile de aldosteron circulante și de a servi ca anti-hipertensiv [65] [66]. Interesant este că, datorită omologiei ridicate dintre enzimele aldosteronului și sintezei cortizolului, inhibitorii de aldosteron sintază de generația următoare ar putea inhiba atât sinteza aldosteronului, cât și a cortizolului, având astfel un efect potențial sinergic asupra tulburărilor cardiometabolice [66]. De exemplu, LCI699, un blocant al aldosteronului sintază este, de asemenea, un puternic inhibitor al 11β-hidroxilazei și recent s-a demonstrat că normalizează cortizolul urinar și tensiunea arterială la pacienții cu sindrom Cushing [67].

Antagoniștii receptorilor

Deoarece blocantele MR sunt disponibile pe scară largă, sunt bine tolerate și scad mortalitatea în insuficiența cardiacă (de exemplu, studiile RALES și EPHESUS) [68], utilizarea lor este acum testată în obezitate și MetS. Utilizarea unui blocant MR are potențialul beneficiu de a bloca atât aldosteronul, cât și efectele cortizolului în unele țesuturi și s-a demonstrat că îmbunătățește hipertensiunea rezistentă și anomaliile miocardice la subiecții MetS [69] [70], dar cu rezultate inconsistente în obezitate și disfuncție endotelială. [18] [71]. Sunt necesare studii viitoare pentru a înțelege cum să se selecteze în mod adecvat subiecții pentru un studiu pentru a se îmbogăți pentru o populație care ar beneficia în mod optim de o intervenție antagonistă MR (de exemplu, niveluri circulante de cortizol/aldosteron, comorbidități specifice sau aport de sodiu și altele). În cele din urmă, unele studii au arătat potențiale beneficii metabolice, cum ar fi glicemia îmbunătățită și nivelurile de insulină, prin blocarea GR cu mifepristonă la subiecții cu diabet [72]; de asemenea, un studiu în curs de desfășurare este recrutarea participanților cu sindrom metabolic pentru tratamentul cu mifepristonă.

Concluzie

Cortizolul poate activa GR și MR. Această funcție a jucat probabil un rol crucial în supraviețuirea și evoluția noastră ca specie; totuși, întrucât mediul, dieta și stilul nostru de viață s-au schimbat rapid în era revoluției postindustriale, interacțiunea creșterii adipozității cu fiziologia cortizolului s-a dovedit a avea ca rezultat o serie de efecte adverse. Datele emergente continuă să sugereze că excesul de adipozitate și obezitate are ca rezultat creșterea secreției de cortizol suprarenal, biodisponibilitatea circulantă și activarea țesutului local, în special în țesutul adipos. Toate aceste efecte rezultate sugerează o disponibilitate crescută a cortizolului tisular local pentru a activa GR și/sau MR, care sunt susceptibile de a contribui notabil la boală. Deși există antagoniști ai GR și MR, o înțelegere mai rafinată a dinamicii care are ca rezultat disponibilitatea locală excesivă de cortizol și metodele de atenuare a efectelor adverse ale acestuia sunt obiective viitoare importante, cu valoare ridicată pentru sănătatea publică.

Puncte cheie

Reglarea cortizolului la nivel tisular local este puternic influențată de obezitate și de aporturile moderne de mediu care joacă un rol major în riscul de a dezvolta tulburări metabolice legate de obezitate.

Creșterea țesutului adipos observată în obezitate este asociată cu supraactivarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale și creșterea producției de cortizol la nivel local care poate servi drept ligand pentru receptorii glucocorticoizi și/sau mineralocorticoizi.

Noile metode de evaluare a expunerii la cortizol și a activității locale s-au concentrat pe măsurarea părului scalpului cortizolului și a căii receptorilor cortizol-mineralocorticoizi.

Tratamentele viitoare pentru tulburările metabolice legate de obezitate pot include inhibitori foarte specifici ai biosintezei suprarenale, 11β-HSD1 sau căile GR sau MR.

Mulțumiri

Sprijin financiar și sponsorizare: Această lucrare a fost susținută parțial de subvenții de la Fondul Național de Cercetare Științifică și Tehnologică din Chile (FONDECYT) 1130427, 1150327, 1150437 și CORFO 13CTI-21526-P1 (RB) și de Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge al Institutelor Naționale of Health sub numărul de atribuire K23HL111771 (AV). Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.

Note de subsol

Conflicte de interes: nici unul