Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

hepatice

Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, și colab., Editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2020.

GeneReviews ® [Internet].

Karin Tuschl, MD, Peter T Clayton, MD, Sidney M Gospe, Jr, MD, dr., Și Philippa B Mills, dr.

Postare inițială: 30 august 2012; Ultima actualizare: 9 februarie 2017 .

Timp estimat de citire: 20 de minute

rezumat

Caracteristici clinice.

Tulburarea distonie/parkinsonism, hipermanganesemie, policitemie și boli hepatice cronice se caracterizează prin următoarele:

Testarea genetică moleculară utilizată în distonie/parkinsonism, hipermanganemie, policitemie și boli hepatice cronice

Metoda de testare a genei 1 Proporția probanților cu variante patogene 2 detectabile prin această metodă
SLC30A10Analiza secvenței 3 14/15 4
Analiza ștergerii/duplicării direcționate către gene 5 1/15 6

Consultați Genetica moleculară pentru informații despre variantele alelice detectate în această genă.

Analiza secvenței detectează variante care sunt benigne, probabil benigne, de semnificație incertă, probabil patogene sau patogene. Variantele patogene pot include mici ștergeri/inserții intragenice și variante ale site-ului fără sens, aiurea și de îmbinare; în mod obișnuit, ștergerile/duplicările exonului sau ale întregii gene nu sunt detectate. Pentru probleme de luat în considerare în interpretarea rezultatelor analizei secvenței, faceți clic aici.

24 de indivizi din 14 familii (13 cu forme de debut în copilărie, 1 cu formă de debut pentru adulți) [Quadri și colab 2012, Tuschl și colab 2012, Avelino și colab 2014, Quadri și colab 2015, Mukhtiar și colab 2016]. Analiza secvenței la persoanele afectate din 14 familii identificate homozigote SLC30A10 variante patogene.

Analiza de ștergere/duplicare orientată către gene detectează ștergerile sau duplicările intragenice. Metodele care pot fi utilizate includ: PCR cantitativă, PCR cu rază lungă de acțiune, amplificare multiplexă a sondei dependentă de ligatură (MLPA) și un microarray direcționat spre genă conceput pentru a detecta ștergerile sau duplicările unui singur exon.

Patru frați afectați dintr-o familie au fost homozigoti pentru o genomică mare SLC30A10 ștergere care implică exonii 1 și 2 [Tuschl et al 2012].

Caracteristici clinice

Descrierea clinică

Constatări neurologice

Hipermanganemie: Concentrațiile de mangan din sângele întreg sunt crescute la toți indivizii afectați.

Notă: Concentrațiile de heterozigoți din sânge de mangan (adică purtători ai unuia SLC30A10 varianta patogenă) se încadrează în limite normale sau sunt ușor crescute. Gospe și colab. [2000] au raportat o concentrație crescută la limită de mangan din sânge de 380 nmol/L la un părinte heterozigot obligatoriu și Tuschl și colab. [2012] au raportat niveluri între 380 și 649 nmol/L la trei părinți heterozigoți (normal: 3 ore).

Termen lung. Dacă terapia de chelare se dovedește a fi eficientă pe termen scurt, se așteaptă ca cursuri lunare de cinci zile de edetat disodic de calciu (intravenos 20 mg/kg/doză 2x/zi) să scadă nivelurile de mangan din sânge și să normalizeze concentrația de hemoglobină și indicii de fier [Tuschl et al 2008, Quadri și colab 2012, Tuschl și colab 2012]. Terapia chelatoare trebuie continuată pe tot parcursul vieții. În timpul tratamentului, monitorizarea o dată la două luni include: concentrația serică de electroliți, calciu, fosfat, magneziu; funcția renală și hepatică; număr total de sânge; și concentrațiile serice de urme de metale precum zinc, cupru și seleniu (vezi Prevenirea complicațiilor secundare).

Terapia cu fierul

Fierul este un inhibitor competitiv al absorbției intestinale de mangan; prin urmare, suplimentarea cu fier administrată pe cale orală (în ciuda nivelurilor normale de fier din ser) poate reduce nivelul de mangan din sânge și poate rezolva policitemia [Tuschl și colab. 2008, Tuschl și colab. 2012]. Se consideră că nivelurile ridicate de transferină serică observate la indivizii afectați reduc riscul de toxicitate pe mangan.

Notă: indicii de fier trebuie monitorizați frecvent (fiecare

3 luni) la cei care primesc suplimente de fier (vezi Prevenirea complicațiilor secundare).

Transplant hepatic

Transplantul hepatic trebuie luat în considerare la persoanele cu boală hepatică în stadiu final; cu toate acestea, nu a fost încercată la persoanele cu această tulburare și, prin urmare, nu sunt disponibile date.

Alte

Distonie poate duce la deformări fizice și durere. Trebuie asigurată fizioterapie, terapie ocupațională și/sau logopedie. Tratamentul simptomatic cu medicamente antispasticitate și L-dopa a fost încercat cu succes limitat.

Prevenirea manifestărilor primare

Terapia chelatorie și suplimentarea cu fier pot preveni manifestările primare ale bolii la frații afectați care sunt asimptomatici (vezi Tratamentul manifestărilor).

Prevenirea complicațiilor secundare

Inițierea timpurie a fizioterapiei și a managementului ortopedic are ca scop prevenirea contracturilor și menținerea ambulației. După cum este necesar, persoanele ar trebui să fie direcționate pentru ajutoare adaptive (de exemplu, un walker sau un scaun cu rotile pentru anomalii ale mersului) și dispozitive de comunicare de asistență.

Tratamentul simptomatic cu medicamente antispasticitate, inclusiv baclofen și toxină botulinică, și levodopa a fost încercat cu succes limitat.

Evaluarea înghițirii și evaluările dietetice regulate sunt indicate pentru a asigura o nutriție adecvată. Odată ce o dietă orală adecvată nu mai poate fi menținută, ar trebui luată în considerare plasarea tubului gastrostomic. Pentru a preveni pneumonia prin aspirație, pot fi necesare tuburi de alimentare gastrice și/sau traheostomie.

Potențialul de complicații din terapia de chelare și/sau suplimentarea cu fier poate fi diminuat printr-o supraveghere atentă.

Supraveghere

Este necesară o monitorizare atentă a funcției hepatice și a markerilor bolii, cum ar fi hemoglobina, indicii de fier și manganul din sânge integral, la intervale de trei luni.

Urmărirea de rutină cu un neurolog și hepatolog ar trebui să aibă o evaluare repetată a RMN creierului, cu ultrasunete hepatice și biopsie atunci când este indicat clinic (de exemplu, agravarea funcției hepatice) și pentru monitorizarea tratamentului.

Efectele adverse ale terapiei de chelare cu edetat disodic de calciu includ hipocalcemie, nefrotoxicitate, deficit de urme de metale și vitamine și trombocitopenie și leucopenie [Lamas et al 2012].

Numărul complet de sânge și funcția renală, inclusiv analiza urinei, sunt evaluate la momentul inițial și lunar după aceea. Monitorizarea poate fi extinsă la fiecare două luni o dată cu o doză stabilă. În plus, trebuie monitorizate următoarele: urme de metale, inclusiv mangan, zinc, cupru și seleniu; funcția hepatică; electroliți; concentrațiile de calciu, magneziu și fosfat; și statutul de fier. Suplimentele de urme metalice sunt furnizate la nevoie.

Este posibil să fie necesară întreruperea tratamentului dacă:

Valorile limită de mai sus se bazează pe liniile directoare pentru tratamentul D-penicilaminei [Chakravarty et al 2008]. Deoarece tratamentul chelator cu edetat disodic de calciu poate preveni mortalitatea și morbiditatea în SLC39A14-legate de debutul precoce al parkinsonismului-distonie, valorile limită mai mici pot fi acceptabile. Beneficiul tratamentului clinic trebuie evaluat cu atenție împotriva efectelor adverse care apar pentru fiecare individ afectat.

Toxicitatea suplimentării cu fier. Pentru a evita toxicitatea fierului, fierul seric și capacitatea totală de legare a fierului trebuie monitorizate în mod regulat. Dacă fierul seric depășește 80% din capacitatea totală de legare a fierului, suplimentarea cu fier trebuie oprită sau redusă.

Agenți/circumstanțe de evitat

Alimentele cu un conținut ridicat de mangan (cuișoare; șofran; nuci; midii; ciocolată neagră; și semințe de dovleac, susan și floarea soarelui) trebuie evitate.

Evaluarea rudelor expuse riscului

Este adecvat să se evalueze frații aparent asimptomatici ai unui proband pentru a identifica cât mai devreme posibil cei care ar beneficia de inițierea promptă a tratamentului și măsurile preventive. Terapia chelatorie și suplimentarea cu fier pot preveni potențialele manifestări ale bolii primare la indivizii asimptomatici.

Consultați Consilierea genetică pentru probleme legate de testarea rudelor cu risc în scopuri de consiliere genetică.

Managementul sarcinii

Pentru un făt afectat, nu se recomandă niciun tratament prenatal, deoarece boala nu se manifestă înainte de copilărie.

Pentru o mamă afectată, nu sunt disponibile date sau informații despre gestionarea sarcinii.

Terapii în curs de investigație

Căutați ClinicalTrials.gov în SUA și www.ClinicalTrialsRegister.eu în Europa pentru acces la informații despre studii clinice pentru o gamă largă de boli și afecțiuni. Notă: Este posibil să nu existe studii clinice pentru această tulburare.

Consiliere genetică

Consilierea genetică este procesul de a oferi indivizilor și familiilor informații despre natură, moștenire și implicațiile tulburărilor genetice pentru a-i ajuta să ia decizii medicale și personale în cunoștință de cauză. Următoarea secțiune tratează evaluarea riscului genetic și utilizarea istoricului familial și a testelor genetice pentru a clarifica statutul genetic pentru membrii familiei. Această secțiune nu este menită să abordeze toate problemele personale, culturale sau etice cu care se pot confrunta indivizii sau să înlocuiască consultarea cu un profesionist în domeniul geneticii.. —ED.

Modul de moștenire

Distonie/parkinsonism, hipermanganesemie, policitemie și boli hepatice cronice sunt moștenite într-un mod autosomal recesiv.

Risc pentru membrii familiei

Părinții unui proband

Descendenți ai unui proband

Alți membri ai familiei. Fiecare frate din părinții probandului are un risc de 50% de a fi purtător al unui SLC30A10 varianta patogenă.

Detectarea purtătorului (heterozigot)

Testarea operatorilor pentru rudele cu risc necesită identificarea prealabilă a SLC30A10 variante patogene în familie.

Probleme conexe de consiliere genetică

A se vedea Managementul, evaluarea rudelor cu risc pentru informații despre evaluarea rudelor cu risc în scopul diagnosticului și tratamentului precoce.

Planificare familială

Servicii bancare ADN este stocarea ADN-ului (de obicei extras din celulele albe din sânge) pentru o posibilă utilizare viitoare. Deoarece este probabil ca metodologia de testare și înțelegerea noastră a genelor, a variantelor alelice și a bolilor să se îmbunătățească în viitor, ar trebui să se ia în considerare ADN-ul bancar al persoanelor afectate.

Testarea prenatală și diagnosticul genetic de preimplantare

Odata ce SLC30A10 au fost identificate variante patogene la un membru al familiei afectat, sunt posibile teste prenatale pentru o sarcină cu risc crescut și diagnostic genetic preimplantator pentru distonie/parkinsonism, hipermanganemie, policitemie și boli hepatice cronice.

Resurse

Personalul GeneReviews a selectat următoarele organizații și/sau registre de sprijin specifice bolii și/sau umbrelă în beneficiul persoanelor cu această tulburare și al familiilor lor. GeneReviews nu este responsabil pentru informațiile furnizate de alte organizații. Pentru informații despre criteriile de selecție, faceți clic aici.