1 Centrul de hematologie São Paulo - CHSP, São Paulo, SP, Brazilia, Centrul de hematologie São Paulo - CHSP, São Paulo, SP, Brazilia

clinică

În anemia falciformă (SCA), haplotipurile beta-S-globină reprezintă grupul etnic sau regiunea geografică din care au provenit pacienții. Haplotipurile includ Senegal (SEN), Benin (BEN), bantu sau Republica Centrafricană (CAR), Camerun (CAM) și arab-indian (ARAB) (1, 2). Ulterior, au fost descrise haplotipuri atipice (3-5) .

Pacienții afro-americani cu SCA au în principal haplotipul BEN (6). În Brazilia, principalul haplotip beta-S-globină este CAR, urmat de BEN. În acord cu originea istorică a populației afro-descendente, haplotipul CAR este mai frecvent în statele São Paulo (4, 7 - 11), Rio de Janeiro (12 - 14), Minas Gerais (15), Pernambuco 16 ), Rio Grande doNorte (17), Ceará (18, 19) și Pará (20, 21). Haplotipul BEN este mai frecvent decât CAR în Bahia în general (22, 23), cu toate acestea, în Salvador (capitala Bahia), această frecvență este diferită cu frecvențe similare pentru haplotipurile CAR și BEN (9, 24, 25) probabil ca o consecință a comerțului intern și a migrațiilor interne ulterioare din alte regiuni ale Braziliei.

Hemoglobina fetală (Hb F) este legată de haplotip și se corelează cu evoluția clinică a SCA. Haplotipurile SEN și ARAB produc cele mai înalte niveluri de Hb F și sunt asociate cu mai puține manifestări clinice ale SCA și cu o apariție mai mică de afectare a organelor. Haplotipurile BEN și CAM prezintă niveluri intermediare de Hb F și severitate clinică. Cu toate acestea, haplotipul CAR este asociat cu cele mai scăzute niveluri de Hb F și, în consecință, cu cea mai gravă severitate clinică, incluzând un risc de trei ori de a dezvolta accident vascular cerebral, insuficiență renală, boli pulmonare cronice cu cor pulmonale, ulcere la nivelul picioarelor și decesul adulților tineri. Riscul sindromului toracic acut (SCA), al crizelor de durere și al infecțiilor este similar la persoanele cu haplotipuri BEN sau CAR. În SUA, s-a raportat că co-moștenirea cu gena alfa-talasemiei are puțină influență în evenimentele acute din timpul copilăriei (26 - 28) .

Studiile braziliene au descoperit, de asemenea, o corelație între manifestările clinice SCA, Hb F și haplotipul beta S-globină (8, 9, 13, 19, 25, 29, 30), incluzând mai multe crize vaso-ocluzive (9, 29), mai multe infecții 9 ) și o creștere mai lentă (29) în haplotipul CAR, niveluri ridicate de Hb F (13, 19, 25) și nitriți în haplotipul BEN (19) și un risc crescut de boală vasculară cerebro (BCV) la copiii cu Bantu/haplotip atipic comparativ cu alte haplotipuri beta S-globină (30). Pacienții cu haplotipul CAR/BEN au avut crize mai puțin dureroase comparativ cu alte haplotipuri (22). Studiile nu au arătat nicio corelație între co-moștenire cu alfa-talasemia și simptomele clinice (8, 9, 22), totuși poate fi asociat cu mai puține infecții (13) sau cu crize repetate de durere acută (29). .

Supraviețuirea la 102 pacienți cu SCA de peste 60 de ani din Jamaica a fost asociată cu sexul feminin și cu F Hb mai mare, dar nu cu alfa-talasemia sau haplotipul beta-globină. Lipsa efectului haplotipului beta-S-globină asupra supraviețuirii poate fi explicată prin prevalența ridicată a haplotipului BEN în Jamaica. Niciunul nu a primit HU. Modificările legate de vârstă au fost îmbunătățirea durerii osoase, creșterea creatininei serice și scăderea nivelului de hemoglobină. Insuficiența renală a afectat 24% dintre pacienții cu SCA și a reprezentat o problemă majoră la această populație (38). În SUA, mortalitatea la pacienții între 16 și 68 de ani în timpul tratamentului cu HU s-a dovedit a fi în principal datorată SCA (35%), dar și din cauza insuficienței multiple a organelor, accident vascular cerebral, boală renală în stadiu final, sepsis, aritmie cardiacă, și embolie pulmonară. În acest studiu, haplotipurile CAM homozigote sau heterozigote CAM, posibil cu afecțiuni mai severe și leziuni ale organelor, au fost semnificativ asociate cu moartea (39). .

Deși haplotipurile Hb F și beta S-globină sunt studiate pe scară largă ca modulator genetic pentru SCA, diversitatea bolii nu este explicată în totalitate. Deci, au fost studiate polimorfisme genetice care ar putea explica diversitatea clinică în SCA legate de inflamație, vaso-reglare, coagulare a sângelui, hemostază, factori de creștere, citokine și receptori de citokine și factori de transcripție. Exemple de studii de polimorfism includ genele căii TGF-beta/BMP care sugerează că haplotipurile din BMPR1B [o genă a receptorului proteinei morfogenetice osoase (BMP)] sunt asociate cu GFR mai mari în SCA (40) și asocierea 844ins68, o genetică polimorfismul genei enzimei cistationina betasintază (CBS) și C677T MTHFR și polimorfismul genetic al genei enzimei metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR) este un factor de risc pentru episoadele vasocluzive la pacienții cu SCD .

Sunt necesare mai multe studii privind polimorfismele genetice pentru a înțelege mai bine SCA și, dacă este posibil, pentru a găsi modulatori genetici ai severității bolii care ar putea ghida prognosticul pentru a determina măsurile preventive și cel mai bun tratament pentru afectarea acută și cronică a organelor.

1. Pagnier J, Mears JG, Dunda-Belkhodja O, Schaefer-Rego KE, Beldjord C, Nagel RL și colab. Dovezi pentru originea multicentrică a genei falcemocellobinei din Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984; 81 (6): 1771-3. [Link-uri]

2. Lapouméroulie C, Dunda O, Ducrocq R, Trabuchet G, Mony-Lobé M, Bodo M, și colab. O nouă mutație a celulei falciforme, care are încă o altă origine în Africa: tipul Camerun. Hum Genet. 1992; 89 (3): 333-7. [Link-uri]

3. Srinivas R, Dunda O, Krishnamoorthy R, Fabry ME, Georges A, Labie D, și colab. Haplotipurile atipice legate de gena beta-S în Africa sunt susceptibile de a fi produsul recombinării. Am J Hematol, 1988; 29 (1): 60-2. [Link-uri]

4. Zago MA, Figueiredo MS, Ogo SH. Haplotipul Bantu beta-S cluster predomină printre negrii brazilieni. Am J Phys Anthropol. 1992; 88 (3): 295-8. [Link-uri]

5. Zago MA, Silva-Júnior WA, Dalle B, Gualandro S, Hutz MH, Lapoumeroulie C, și colab. Haplotipurile beta-S atipice sunt generate de diverse mecanisme genetice. Sunt J Hematol. 2000; 63 (2): 79-84. [Link-uri]

6. Hattori Y, Kutlar F, Kutlar A, McKie VC, Huisman TH. Haplotipuri de cromozomi beta S la pacienții cu anemie falciformă din Georgia. Hemoglobină. 1986; 10 (6): 623-42. [Link-uri]

7. Gonçalves MS, Nechtman JF, Figueiredo MS, Kerbauy J, Arruda VR, Sonati MF, și colab. Boala falciformă la o populație braziliană din São Paulo: un studiu al haplotipurilor beta-S. Hum Hered. 1994; 44 (6): 322-7. [Link-uri]

8. Figueiredo MS, Kerbauy J, Gonçalves MS, Arruda VR, Saad ST, Sonati MF și colab. Efectul haplotipurilor alfa-talasemiei și beta-globinei genetice asupra caracteristicilor hematologice și clinice ale anemiei falciforme din Brazilia. Sunt J Hematol. 1996; 53 (2): 72-6. [Link-uri]

9. Lyra IM, Gonçalves MS, Braga JA, Gesteira MF, Carvalho MH, Saad ST, și colab. Caracterizarea clinică, hematologică și moleculară a pacienților pediatrici cu anemie falciformă din două orașe diferite din Brazilia. Cad Saúde Pública. 2005; 21 (4): 1287-90. [Link-uri]

10. Lima CS, Rocha EM, Silva NM, Sonatti MF, Costa FF, Saad ST. Factori de risc pentru modificările conjunctivale și ale vaselor retiniene în boala falciformă. Acta Oftalmol. Scand. 2006; 84 (2): 234-41. [Link-uri]

11. Auricchio MT, Vicente JP, Meyer D, Mingroni-Netto RC. Frecvența și originile mutației hemoglobinei S la populațiile braziliene derivate din Africa. Hum Biol. 2007; 79 (6): 667-77. [Link-uri]

12. Fleury MK. Haplótipos face cluster de globina beta em pacienți cu anemie falciformă în Rio de Janeiro: aspecte clinice și de laborator. Rev Bras Anal Clín. 2007; 39 (2): 89-93. [Link-uri]

13. Silva Filho IL, Ribeiro GS, Moura PG, Vechi ML, Cavalcante AC, Andrada-Serpa MJ. Boala falciformă: manifestări clinice acute în copilăria timpurie și caracteristici moleculare la un grup de copii din Rio de Janeiro. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012; 34 (3): 196-201. [Link-uri]

14. Okumura JV, Lobo CL, Bonini-Domingos CR. Haplotipuri de globină beta-S la pacienții cu anemie falciformă: o abordare pentru a înțelege diversitatea din Brazilia. Rev Bras Hematol Hemoter. 2013; 35 (1): 71-2. [Link-uri]

15. Belisário AR, Martins ML, Brito AM, Rodrigues CV, Silva CM, Viana MB. B-Globin genetice grupează haplotipuri într-o cohortă de 221 de copii cu anemie falciformă sau S beta0-talasemie și asocierea lor cu caracteristici clinice și hematologice. Acta Haematol. 2010; 124 (3): 162-70. Erratum în: Acta Haematol. 2011; 125 (3): 120. [Link-uri]

16. Bezerra MA, Santos MN, Araújo AS, Gomes YM, Abath FG, Bandeira MG. Variații moleculare legate de gruparea genelor beta și alfaglobinei la pacienții nou-născuți cu boală falciformă în statul Pernambuco, Brazilia. Hemoglobină. 2007; 31 (1): 83-8. [Link-uri]

17. Cabral CH, Serafim ES, Medeiros WR, de Medeiros Fernandes TA, Kimura EM, Costa FF și colab. Determinarea haplotipurilor beta-S la pacienții cu anemie falciformă din statul Rio Grande do Norte, Brazilia. Genet Mol Biol. 2011; 34 (3): 421-4. [Link-uri]

18. Silva LB, Gonçalves RP, Rabenhorst SHB. Analiza haplotipurilor de anemie falciformă din Fortaleza relevă originile etnice ale populației statului Ceará. J Bras Patol Med Lab. 2009; 45 (2): 115-118. [Link-uri]

19. Carvalho-dos Santos BS, Dias-Elias DB, da Silva-Rocha LB, Cavalcante-Barbosa M, Pinheiro-Gonçalves R. Impactul haplotipurilor βS-globină asupra stresului oxidativ la pacienții cu anemie falciformă în stare de echilibru. Arch Med Res. 2012; 43 (7): 536-40. [Link-uri]

20. Pante de Sousa G, Mousinho-Ribeiro RC, Santos EJM, Zago MA, Guerreiro JF. Originea genei hemoglobinei S la o populație din nordul Braziliei: Efectele combinate ale comerțului cu sclavi și ale migrațiilor interne. Genet Mol Biol. 1998; 21 (4): 427-30. [Link-uri]

21. Lemos Cardoso G, Farias Guerreiro J. Fluxul genei africane în nordul Braziliei, după cum a fost relevat de analiza haplotipului genei HBB * S. Am J Hum Biol. 2006; 18 (1): 93-8. [Link-uri]

22. Adorno EV, Zanette A, Lyra I, Seixas MO, Reis MG, Gonçalves MS. Caracteristicile clinice și moleculare ale anemiei falciforme din nord-estul Braziliei. Genet Mol Biol 2008; 31 (3): 621-5. [Link-uri]

23. Silva WS, Klautau-Guimarães MN, Grisolia CK. Haplotipuri beta-globină la indivizi normali și hemoglobinopatici din Reconcavo Baiano, statul Bahia, Brazilia. Genet Mol Biol. 2010; 33 (3): 411-7. [Link-uri]

24. Gonçalves MS, Bomfim GC, Maciel E, Cerqueira I, Lyra I, Zanette A și colab. Beta-haplotipuri S la pacienții cu anemie falciformă din El Salvador, Bahia, nord-estul Braziliei. Braz J Med Biol Res. 2003; 36 (10): 1283-8. [Link-uri]

25. Adorno EV, Zanette A, Lyra I, Souza CC, Santos LF, Menezes JF, și colab. Haplotipurile genetice ale beta-globinei la pacienții cu anemie falciformă din nord-estul Braziliei: O viziune clinică și moleculară. Hemoglobină. 2004; 28 (3): 267-71. [Link-uri]

26. Kulozik AE, Kar BC, Satapathy RK, Serjeant BE, Serjeant GR, Weatherall DJ. Nivelurile de hemoglobină fetală și haplotipul βS globinei la o populație indiană cu boală falciformă. Sânge. 1987; 69 (6): 1742-6. [Link-uri]

27. Powars DR, Chan L, Schroeder WA. Haplotipuri Beta-S-gene-cluster în anemia falciformă: implicații clinice. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1990; 12 (3): 367-74. [Link-uri]

28. SR lunar, Wood RW, Trifillis PT, Orchowski PJ, Sharon B, Ballas SK și colab. Analiza regiunilor de flancare 5 'ale genelor gamma globinei din medii majore de haplotip africane asociate cu boala de celule secera. J Clin Invest. 1990; 85 (2): 364-70. [Link-uri]

29. Luporini SM, Bendit I, Manhani R, Bracco OL, Manzella L, Giannella-Neto D. Hormonul de creștere și axa factorului de creștere asemănător insulinei I și creșterea copiilor cu diferite haplotipuri de anemie falciformă. J Pediatr Hematol Oncol. 2001; 23 (6): 357-63. [Link-uri]

30. Silva Filho IL, Leite AC, Moura PG, Ribeiro GS, Cavalcante AC, Azevedo FC și colab. Polimorfisme genetice și boli cerebrovasculare la copiii cu anemie falciformă din Rio de Janeiro. Brazilia. Arq Neuropsiquiatr. 2011; 69 (3): 431-5. [Link-uri]

31. Vicari P, Barretto de Mello A, Figueiredo MS. Efectele hidroxiureei la o populație de pacienți brazilieni cu anemie falciformă. Sunt J Hematol. 2005; 78 (3): 243-4. [Link-uri]

32. Charache S, Dover GJ, Moore RD, Eckert S, Ballas SK, Koshy M, și colab. Hidroxiureea: efecte asupra producției de hemoglobină F la pacienții cu anemie falciformă. Sânge. 1992; 79 (10): 2555-65. [Link-uri]

33. Steinberg MH, Lu ZH, Barton FB, Terrin ML, Charache S, Dover GJ. Hemoglobina fetală în anemia falciformă: determinanți ai răspunsului la hidroxiuree. Studiu multicentric al hidroxiureei. Sânge. 1997; 89 (3): 1078-88. [Link-uri]

34. Powars DR, Elliott-Mills DD, Chan L, Niland J, Hiti AL, Opas LM și colab. Insuficiență renală cronică în boala falciformă: factori de risc, evoluție clinică și mortalitate. Ann Intern Med. 1991; 115 (8): 614-20. [Link-uri]

35. Guasch A, Zayas CF, Eckman JR, Muralidharan K, Zhang W, Elsas LJ. Dovezi că microdelecțiile din gena alfa globinei protejează împotriva dezvoltării glomerulopatiei cu celule secera la om. J Am Soc Nephrol. 1999; 10 (5): 1014-9. [Link-uri]

36. Nebor D, Broquere C, Brudey K, Mougenel D, Tarer V, Connes P, și colab. Alfa-talasemia este asociată cu o scădere a apariției și o întârziere la debutul vârstei de albuminurie la pacienții cu anemie falciformă. Celule sanguine Mol Dis. 2010; 45 (2): 154-8. [Link-uri]

37. Rocha LB, Silva Junior GB, Daher EF, Rocha HA, Elias DB, Gonçalves RP. Disfuncție renală și haplotipuri beta S la pacienții cu boală de celule falciforme. Rev Bras Hematol Hemoter. 2013; 35 (3): 171-3. [Link-uri]

38. Sergent GR, Sergent BE, Mason KP, Hambleton IR, Fisher C, Higgs DR. Fața în schimbare a bolii homozigote cu seceră: 102 pacienți peste 60 de ani. Int J Lab Hematol. 2009; 31 (6): 585-96. [Link-uri]

39. Bakanay SM, Dainer E, Clair B, Adekile A, Daitch L, Wells L și colab. Mortalitatea la pacienții cu celule falciforme în terapia cu hidroxiuree. Sânge. 2005; 105 (2): 545-7. [Link-uri]

40. Nolan VG, Ma Q, Cohen HT, Adewoye A, Rybicki AC, Baldwin C, și colab. Rata estimată de filtrare glomerulară în anemia falciformă este asociată cu polimorfisme ale receptorului de proteine ​​morfogenetice osoase 1B. Sunt J Hematol. 2007; 82 (3): 179-84. [Link-uri]

41. Alves Jacob M, da Cunha Bastos C, Regina Bonini-Domingos C. The 844ins68 cystathionine beta-synthase și C677T MTHFR gene polymorphism și riscul evenimentului vaso-ocluziv în boala de celule secerătoare. Arch Med Sci. 2011; 7 (1): 97-101. [Link-uri]

Primit: 11 aprilie 2013; Acceptat: 17 aprilie 2013

Autorul corespunzator: Sandra Regina Loggetto Center for Hematology of São Paulo - CHSP Av Brigadeiro Luiz Antonio 2533 - Jardim Paulista 01401-000 São Paulo, SP, Brazilia [email protected]

Dezvăluirea conflictului de interese: Autorii declară că nu există interese financiare concurente

Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în condițiile licenței non-comerciale de atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuția și reproducerea necomercială fără restricții în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.