Mutațiile genetice care afectează hemoglobina celulelor sanguine sunt cele mai frecvente dintre toate mutațiile. S-a estimat că aproximativ 5% din populația lumii poartă o genă globină defectă.

anemia

Hemoglobina este molecula din celulele roșii din sânge care preia oxigenul din plămâni și îl transportă pe tot corpul către alte țesuturi.

Putem tolera o singură mutație într-o genă a globinei, dar atunci când indivizii moștenesc două copii mutante - una de la mama lor și una de la tatăl lor - pot suferi de tulburări genetice, cum ar fi anemia falciformă sau talasemia.

Multe persoane afectate trăiesc în țările în curs de dezvoltare, astfel încât provocarea de a trata aceste boli este foarte mare.

Dar de ce sunt atât de frecvente mutațiile globinei și ce tipuri de tratamente ar putea fi posibile?

Depinde de unde vii

Misterul din jurul prevalenței mutațiilor a fost rezolvat luând în considerare geografia. Compararea zonelor afectate de malarie cu regiunile în care tulburările sanguine sunt frecvente au arătat că cele două zone se suprapun.

Deci, descoperim că mutațiile sanguine sunt răspândite în Africa, Orientul Mijlociu, Asia de Sud-Est și America Centrală.

Acestea sunt, de asemenea, comune în Marea Mediterană, o regiune care nu este supusă malariei astăzi, dar care adăpostea țânțari și parazitul pe care îl transmit până relativ recent.

În America de Nord, anemia și talasemia cu seceră sunt frecvente la afro-americani.

Mutații și malarie

Legătura dintre malarie și mutații ne-ar putea determina să propunem ca defectele să fie protejate împotriva malariei.

Din păcate, indivizii cu două gene de globină mutantă nu sunt protejați și pot fi deosebit de vulnerabili la malarie. Dar cei cu o copie bună și o copie mutantă, se bucură într-adevăr de o anumită rezistență.

Mecanismul poate varia în funcție de mutația particulară, dar, în general, se pare că a avea o globină mutantă face celulele sanguine ușor mai fragile și mai puțini paraziți pot supraviețui în sânge, astfel simptomele și mortalitatea sunt reduse.

De-a lungul timpului evolutiv, a fost benefic să ai o genă de globină mutantă în genomul tău - astfel mutațiile au fost transmise de-a lungul generațiilor.

Dar nu este bine să aveți două copii mutante. Dacă aveți două copii defecte, atunci celulele roșii din sânge vor avea tendința de a fi foarte fragile și poate provoca anemie.

Mai rău, fierul eliberat din celulele sanguine deteriorate se poate acumula la niveluri toxice, iar fragmentele celulare pot bloca vasele de sânge minuscule numite capilare.

Anemia celulelor secera

Cea mai comună mutație care afectează genele globinei este cunoscută sub numele de mutație cu celule secera. Aceasta a fost, de asemenea, prima mutație umană vreodată înțeleasă.

În 1957, Vernon Ingram și colegii săi au arătat că înlocuirea unui glutamat în poziția a șasea în lanțul globinei cu un alt reziduu de valină a fost responsabilă de anemia falciformă.

Această schimbare simplă a produs o moleculă de globină mutantă care s-a lipit de alte lanțuri de globină pentru a forma un agregat solid care a făcut fragile celulele roșii din sânge.

La un nivel scăzut de oxigen, globulele roșii din sânge și-au pierdut forma gogoșilor și au apărut ca seceri alungite, de unde și numele bolii.

Alte mutații comune implică deleții întregi ale genelor globinei.

Biologia genei Globin este complicată. Molecula de hemoglobină este de fapt formată din două lanțuri alfa și două lanțuri beta. Eliminarea genelor alfa sau beta poate duce la dezechilibru în lanț și la o formă specială de anemie numită talasemie.

În beta-talasemie, se crede că este excesul de lanțuri alfa care dăunează celulelor roșii din sânge, mai degrabă decât lipsa generală a moleculelor de hemoglobină.

Tratamente disponibile

Există o serie de tratamente pentru anemia falciformă și talasemia. Un tratament implică transfuzii de sânge - adăugarea de sânge nou pentru a înlocui sângele fragil și deteriorat.

Acest tratament este important, dar evident nu elimină fragmentele celulare și nivelurile toxice de fier care pot provoca simptome semnificative. Așadar, cercetătorii caută modalități de a repara efectiv celulele roșii din sânge.

O abordare a fost terapia genică. Ideea este de a introduce o nouă genă de globină în celulele roșii din sânge sau, deoarece acestea nu au nuclei și au o durată scurtă de viață, în celulele progenitoare, celulele stem din sânge.

Această abordare a funcționat în cel puțin un caz, dar sa dovedit foarte dificil să se obțină nivelul de producție de globină necesar, iar generarea de cantități mari de viruși de terapie genetică este extrem de costisitoare.

Alte soluții cercetate

Una dintre cele mai interesante abordări noi provine din studierea mutațiilor globinei care apar în mod natural.

S-a constatat că câteva familii cu mutații severe ale globinei au prezentat doar simptome ușoare. S-au dovedit a avea mutații compensatorii suplimentare într-o altă genă, o superglobină numită globină fetală.

Globina fetală leagă oxigenul foarte strâns și permite copiilor să smulgă oxigenul din sângele mamei lor. Gena globinei fetale este exprimată in uter, dar este oprită în mod natural la scurt timp după ce ne naștem.

În câteva familii cu mutații în regiunile sale de control, globina fetală rămâne activă pe tot parcursul vieții.

În mod normal, acest lucru nu este vizibil - în mod surprinzător, nici măcar nu pare să interfereze cu sarcina normală - dar dacă se întâmplă să existe o genă defectă a globinei adulte, această superglobină poate prelua. Poate suplini deficiențele de globină și chiar se pricepe la legarea exceselor de alfa-globină toxică.

Super globină la salvare

În urmă cu aproximativ 30 de ani, cercetătorii au început să întrebe dacă putem activa genele superglobinei la pacienții care suferă de anemie falciformă și talasemie.

În mod remarcabil, există mai mulți agenți chimici care stimulează celulele sanguine să producă această superglobină - hidroxiureea este probabil cea mai utilizată.

Mecanismul prin care operează acesta și alți agenți rămâne controversat. Este posibil ca acesta să activeze direct gena globinei fetale sau să afecteze celulele sanguine și să declanșeze un răspuns de urgență care implică producerea de super globină.

Căutarea de noi agenți care vizează gena globinei fetale în sine, pornind-o și numai pornind, continuă.

Cele mai recente progrese au provenit din examinarea variațiilor globinei fetale la populația normală prin studiile de asociere largă a genomului (GWAS).

S-a descoperit că indivizii cu globină fetală deosebit de ridicată aveau variații ale unei gene reglatoare, numită BCL11A. Această genă codifică o proteină de legare a ADN-ului care reprimă în mod specific expresia globinei fetale.

Au început acum eforturile de eliminare a activității BCL11A în progenitorii de celule roșii din sânge, fie prin reducerea ARN, prin editarea genomului sau prin agenți chimici.

Dacă se poate face acest lucru, cel puțin teoretic ar oferi un tratament pentru aceste tulburări genetice comune care, sperăm, vor fi disponibile tuturor și pentru totdeauna.

Cel mai important, un tratament chimic ar putea oferi ajutor în țările în curs de dezvoltare în care transfuziile pe tot parcursul vieții sunt dificil de livrat.

Această poveste este publicată prin amabilitatea The Conversation (sub Creative Commons-Atribuire/Fără derivate).