Abstract

Obezitatea este un factor de risc pentru astm. Țesutul adipos exprimă molecule pro-inflamatorii, incluzând factorul de necroză tumorală (TNF), iar nivelurile de TNF sunt, de asemenea, legate de polimorfisme din gena TNF-α (TNFA). Autorii actuali au examinat efectul comun al obezității și variabilității TNFA asupra astmului la adulți prin combinarea a două studii bazate pe populație.

obezității

Studiul privind sănătatea respiratorie a Comunității Europene și Studiul de cohortă elvețian privind poluarea aerului și bolile pulmonare și cardiace la adulți au folosit protocoale, chestionare și măsuri comparabile ale funcției pulmonare și ale atopiei. Probele de ADN de la 9167 de participanți au fost genotipate pentru variantele genei TNFA -308 și limfotoxină-α (LTA) +252.

Obezitatea și TNFA au fost asociate cu astm când s-au ajustat reciproc pentru efectele lor independente (odds ratio (OR) pentru obezitate 2,4, 95% interval de încredere (IC) 1,7-3,2; SAU pentru TNFA -308 polimorfism 1,3, 95% CI 1,1-1,6) . Asocierea obezității cu astmul bronșic a fost mai puternică la subiecții purtători de genotipuri G/A și A/A TNFA -308 comparativ cu genotipul mai frecvent G/G, în special în rândul nonatopicilor (OR pentru genotipurile G/A și A/A 6.1, 95 % CI 2,5-14,4; SAU pentru genotipul G/G 1,7, 95% CI 0,8-3,3).

Prezentele descoperiri oferă, pentru prima dată, dovezi pentru un model complex de interacțiune între obezitate, un factor genetic pro-inflamator și astm.

Există dovezi în creștere care sugerează că obezitatea este un factor de risc pentru astm la copii și adulți 1-3. Obezitatea a fost asociată atât cu astmul incident și prevalent, cât și cu severitatea bolii. Rezultatele studiilor de cohortă nu au fost, totuși, consecvente. Studiile experimentale susțin această asociere, dar mecanismele care leagă obezitatea de astm sunt complexe și rămân incerte 2, 4-7. Obezitatea afectează fiziologia pulmonară și induce modificări ale imunității sau ale stării inflamatorii. Țesutul adipos exprimă o serie de molecule pro-inflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF), într-un model care ar putea fi analog funcției imune a limfocitelor T și a macrofagelor 8.

Studiile gemelare sugerează că obezitatea și astmul pot fi cauzate de factori de risc genetici comuni (pleiotropie genetică) 9. Unele gene asociate cu obezitatea sunt localizate pe locii consensului astmului pe regiunile cromozomice 5q, 6p, 11q și 12q 6 și TNF-α (TNFA ) se numără printre puținele gene care au fost asociate atât cu astmul, cât și cu obezitatea 4, 5.

TNF este o citokină proinflamatoare puternică, secretată în principal de macrofage. TNF este implicat în reglarea unui spectru larg de procese biologice, inclusiv proliferarea celulară, diferențierea, apoptoza, metabolismul lipidic și coagularea și a fost implicat într-o varietate de boli, inclusiv boli autoimune, rezistență la insulină, cancer și inflamația căilor respiratorii astmatice. . TNFA și genele limfotoxinei-a (LTA; denumite și TNFβ) sunt membri ai super-familiei TNF. TNFA și LTA sunt situate în regiunea de clasa a III-a a regiunii majore a complexului de histocompatibilitate pe cromozomul 6p21.3, într-un cluster de 13 kb, care include, de asemenea, limfotoxina-β, o regiune legată anterior de astm în diferite scanări ale genomului. Polimorfismele din TNFA și LTA pot afecta nivelurile de TNF în căile respiratorii. Polimorfismul TNFA -308 G/A, situat în regiunea promotorului TNFA, a fost asociat cu o activitate crescută a promotorului și cu secreția de TNF 10. Polimorfismul LTA +252 A/G, situat în primul intron al genei LTA, pare să fie asociat cu o expresie ridicată a LTA 11. O meta-analiză recentă care a inclus populația raportată în studiul actual a arătat că alelele TNFA-308 A și LTA +252 G sunt ambele asociate pozitiv cu astmul 12.

În studiul actual, este prezentată evaluarea unui efect comun al obezității și a variantelor genetice în genele TNFA și LTA asupra astmului, prin examinarea diferitelor căi propuse care asociază acești factori biologici în raport cu această boală.

MATERIAL SI METODE

Populația de studiu

Caracteristicile populației în Studiul Comunității Europene asupra Sănătății Respiratorii (ECRHS) și în studiul elvețian de cohortă privind poluarea aerului și bolile pulmonare și cardiace la adulți (SAPALDIA)

Testele de înțepare a pielii au fost efectuate în ECRHS și SAPALDIA (Phazet®; Pharmacia și Upjohn Diagnostics AB, Uppsala, Suedia). La momentul inițial în ambele studii, subiecții atopici au fost definiți ca având teste pozitive la cel puțin un aero-alergen comun (Dermatophagoides pteronyssinus, iarba timotică, pisica și Cladosporium herbarum).

Selecție și genotipare a polimorfismului nucleotidic unic candidat

REZULTATE

Caracteristicile generale ale populației studiate sunt rezumate în tabelul 1 ⇑. Dintre controale, s-au observat diferențe semnificative, dar ușoare, între cohorte pentru vârsta medie, sex, starea fumatului și IMC mediu. Comparativ cu controalele, cazurile cu astm curent au fost mai des femei și mai tinere și au raportat mai puțin fumat.

Analiza multivariată a obezității, a polimorfismului TNFA-308 și a astmului curent (tabelul 2 () a indicat că atât obezitatea, cât și polimorfismul TNFA-308 sunt asociate cu astmul. Estimările de risc pentru TNFA-308 și obezitate au fost foarte similare la modelele neajustate comparativ cu modelul care se ajustează reciproc pentru ambii factori de risc, indicând faptul că efectul fiecărui factor nu este dependent de celălalt. Ajustarea în funcție de starea de fumat sau ajustarea ulterioară în funcție de atopie nu au modificat estimările de risc. Asocieri similare au fost observate pentru astmul diagnosticat de medic, în timp ce nu s-a observat un model clar între categoriile IMC și atopie.

Model multivariat care asociază astmul curent cu factorul de necroză tumorală-α (TNFA) -308 polimorfism și obezitate

Procentele subiecților subponderali și obezi au fost mai mari pentru purtătorii genotipului A/A TNFA -308 (18% și, respectiv, 2%) comparativ cu genotipul G/G mai frecvent (13% și, respectiv, 1%). Aceste diferențe au fost semnificative statistic doar pentru subiecții subponderali (p = 0,02). Asocierea TNFA -308 cu greutatea subponderală a fost observată numai în ECRHS și nu în SAPALDIA, dar diferența dintre studii nu a fost semnificativă statistic.

Figura 1 ⇓ prezintă estimări de risc pentru obezitate și astm curent după stratificare după genotipurile TNFA -308. Analiza a fost efectuată combinând purtătorii G/A și A/A (model genetic dominant) deoarece analiza pentru fiecare genotip nu a fost posibilă din cauza prevalenței scăzute a A/A (3%). Riscul a avut tendința de a fi mai mare pentru cei cu genotipuri G/A și A/A (odds ratio (OR) 3,17, 95% interval de încredere (CI) 1,73-5,66) comparativ cu genotipul G/G (OR 1,94, 95% ) CI 1,28-2,85), dar interacțiunea nu a fost semnificativă statistic (p = 0,40). Această diferență de risc a fost mai pronunțată în rândul nonatopicilor pentru astmul curent (OR 6,09, 95% CI 2,49-14,39) și astmul diagnosticat de medic (OR 5,62, 95% CI 2,79-11,02), în timp ce polimorfismele TNFA -308 nu păreau să modificați efectul obezității și astmului la atopice (OR 1,67, 95% CI 0,77-3,28 și OR 1,66, 95% CI 0,84-3,15, respectiv). Interacțiunea dintre TNFA și obezitate în raport cu astmul în rândul nonatopicilor a fost semnificativă statistic (p = 0,05 pentru astmul curent și p = 0,03 pentru astmul diagnosticat de medic).

Rapoarte de șanse (bare) și intervale de încredere de 95% (linii) pentru asocierea obezității (indicele de masă corporală (IMC) ≥30 kg · m −2) și astmul curent prin atopie și factor de necroză tumorală-α (TNFA) -308 genotipuri . □: toate subiectele; ▒: G/G; ░: G/A + A/A. Grupul de referință a corespuns subiecților cu greutate normală (IMC 20 până la -2). Regresia logistică a fost ajustată în funcție de țară, vârstă, sex și statutul de fumat.

Asocierea TNFA -308 cu astmul stratificat prin IMC este prezentată în tabelul 3 ⇓ (spre deosebire de figura 1 ⇓, care a arătat OR pentru IMC stratificat prin TNFA -308). O asociere pozitivă a polimorfismelor TNFA-308 cu astmul curent a fost observată pentru toți subiecții (OR 1,34, 95% CI 1,10-1,62). Cele mai mari riscuri au fost observate pentru cei subponderali (OR 1,94, IÎ 95% 1,00-3,68) și subiecții obezi (IMC ≥30 kg · m -2; SAU 1,70, IÎ 95% 0,89-3,19). Riscul crescut pentru TNFA-308 la subiecții obezi a fost observat atât în ​​SAPALDIA (OR 2.42), cât și în ECRHS (OR 1.56), în timp ce a existat eterogenitate între studii în rezultatele pentru subponderalitate (test pentru eterogenitate Q = 5.00, p = 0.03). Dintre subiecții subponderali, riscul crescut de astm bronșic actual a fost asociat cu TNFA-308, indiferent de starea atopică (tabelul 3 ⇓), în timp ce riscul crescut de TNFA-308 la subiecții obezi a fost observat doar pentru nonatopici, cu un OR de 3,15 (95 % CI 1,18-8,54) pentru astmul curent și 1,93 (95% CI 0,85-4,26) pentru astmul diagnosticat de medic. Termenul de interacțiune pentru TNFA-308 și obezitate a fost același cu cel prezentat în figura 1 ⇑ .

Asocierea factorului de necroză tumorală-α (TNFA) -308 genotip G/A + A/A și astm stratificat după categoriile indicelui de masă corporală (IMC)

DISCUŢIE

În prezentul studiu, efectele comune ale obezității și ale genei TNFA au fost evaluate la adulții cu astm. Constatările sugerează că obezitatea și TNFA sunt asociate cu astmul într-un model complex care implică atât căi independente, cât și combinate și că unele dintre aceste căi pot fi modificate prin sex și statusul atopic. Combinația a două studii a crescut puterea statistică, dar a servit, de asemenea, pentru a verifica consistența descoperirilor în două populații examinate cu protocoale similare, dar de diferite grupuri de cercetare.

Mecanismele prin care obezitatea provoacă astm rămân neclare. Căi genetice comune au fost propuse ca explicație pentru covariația obezității și astmului 5. Studiul actual este primul care evaluează atât obezitatea, cât și variantele TNFA simultan într-un eșantion de populație mare. Un model care prezintă legăturile posibile dintre obezitate, TNF și astm este propus în figura 2 ⇓ .

Căi care asociază obezitatea, gena factorului de necroză tumorală-α (TNFA)/citokina factorului de necroză tumorală (TNF) și astmul. –––: efecte independente ale obezității (linia A) și TNFA/TNF (linia B) asupra astmului, pentru care există dovezi puternice. ·····: căi pentru care dovezile epidemiologice sunt mai puțin clare; interacțiunea potențială a obezității și TNFA (liniile C și D) și modificarea potențială a acestor efecte prin atopie și sex.

Există o dovadă în creștere care leagă atât obezitatea, cât și variantele TNFA de astm (căile A și B, fig. 2 (). Rezultatele mai multor studii transversale și prospective 1, 2, 4, 8, precum și o meta-analiză recentă 1, sunt în favoarea obezității ca factor de risc pentru astm (calea A, fig. 2 (). Rezultatele studiilor ECRHS și SAPALDIA, în special efectul creșterii în greutate în perioada de urmărire asupra apariției astmului cu debut nou, susțin aceste constatări 23. Obezitatea poate afecta fiziologia pulmonară și poate modifica sistemul imunologic, ducând la procesele 4-6, 8. Unele studii au sugerat un risc crescut de astm și simptome legate de astm la subiecții subponderali 24-27. Motivele impactului subponderalității asupra astmului bronșic sunt neclare 24 și sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida căile potențiale. Deși acest efect nu a fost observat în studiul actual, s-a observat un risc crescut de TNFA-308 la subiecții subponderali, ceea ce poate sugera un rol al subponderalității și al stării inflamatorii sistemice asupra astmului.

Polimorfismul TNFA-308 a fost legat de o expresie crescută a TNF 10 și a fost asociat anterior cu astmul 12. Rezultatele actuale indică faptul că TNFA-308 este asociat cu astm (calea B, fig. 2 (), dar nu și cu atopia 12.

S-a găsit doar o asociere slabă între TNFA-308 și obezitate (calea C, fig. 2 () și s-a găsit o asociere cu subponderalitate, deși acest lucru a fost observat doar în ECRHS și nu în studiul SAPALDIA. Rezultatele unei meta-analize sugerează că TNFA-308 este asociat cu dezvoltarea obezității 28. În contrast, studiile experimentale sugerează că TNF este implicat în homeostazia greutății corporale prin creșterea lipolizei, favorizarea catabolismului celulelor musculare și stimularea proteolizei generale 29.

Într-o cale inversă, TNF ar putea fi implicat în modificări inflamatorii produse de obezitate (calea D, fig. 2 (). Această cale a putut fi examinată doar indirect, evaluând dacă efectul obezității asupra astmului a fost modulat de polimorfismul TNFA-308. După cum sa presupus, riscul de astm asociat cu obezitatea a fost cel mai puternic la purtătorii alelei TNF-308 A. Această observație este în concordanță cu ipoteza că influența țesutului adipos asupra semnalizării TNF este dependentă de genotip. Țesutul adipos exprimă mai multe citokine, inclusiv TNF-α 8, care pot simula funcția imunitară a limfocitelor T și a macrofagelor. -inflamația mediată este frecventă atât în ​​obezitate, cât și în astm și este plauzibil ca aceasta să fie reglată în sus în ambele condiții 5.

S-a sugerat că efectul obezității asupra astmului și atopiei ar putea fi dependent de sex, fiind mai mare la femeile post-pubertare și adulte decât la bărbații 1, 4, 6, 8, 23. Rezultatele actuale sugerează un efect ușor mai puternic al obezității asupra astmului diagnosticat de medic la femei în comparație cu bărbații. Prezentul studiu a raportat, de asemenea, un risc crescut de atopie la femei și o interacțiune semnificativă între sex și obezitate pentru atopie. Cu toate acestea, rezultatele generale sunt inconsistente 1, 4, 7, 8, 14, inclusiv cele dintr-o meta-analiză recentă 33.

Studiul actual a constatat că efectul obezității a fost mai puternic la subiecții cu astm nonatopic. Alte studii au raportat, de asemenea, descoperiri similare 34, 35 sau au găsit o asociație pentru astm, dar nu și pentru alte boli atopice 36, 37. Gilliland și colab. 34 și Kronander și colab. 35 au constatat un risc crescut de astm nonatopic, indiferent de sex, în timp ce au observat un risc crescut de astm atopic numai la femeile obeze. Nivelurile crescute de proteine ​​C reactive cu sensibilitate ridicată, un marker inflamator cunoscut a fi legat de fumat, obezitate și boli cardiovasculare, s-au dovedit a fi asociate semnificativ cu simptome respiratorii și astm nonalergic, dar nu cu astm alergic 38.

Analiza actuală prezintă, pentru prima dată, o evaluare comună a obezității și a TNF într-un studiu amplu bazat pe populație. În ciuda dimensiunii mari a eșantionului, evaluarea astmului și a obezității în raport cu genotipul minor TNFA-308 (A/A) sa bazat pe un număr mic. În plus, unele dintre căile evaluate legate de obezitate ar putea avea efecte diferite la femeile pre și post-menopauză. În studiul actual, majoritatea femeilor au fost pre-menopauză. Alte probleme care nu au putut fi abordate în mod adecvat în prezentul studiu privind alte măsuri ale obezității, cum ar fi raportul talie-șold, care s-au dovedit a fi asociate cu un risc ridicat de boli cardiovasculare 39. În cele din urmă, analiza impactului de obezitate la semnalizarea TNF-α ar fi fost mai informativă dacă s-ar fi măsurat nivelurile circulante de TNF-α.

Prezentul studiu întărește dovezile existente pentru efectul obezității și al factorului de necroză tumorală asupra astmului și arată pentru prima dată că obezitatea interacționează cu factorii genetici în cauzele astmului. În concluzie, studiul arată că obezitatea și factorul de necroză tumorală sunt asociate cu astmul într-un model complex care implică atât efecte independente, cât și efecte combinate.

Declarație de asistență

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la MaratoTV3, Catalonia, Spania; Fundația Națională Științifică Elvețiană, Elveția; Lung League Zurich, Elveția; Genomul Spania și Ministerul Spaniol al Științei și Inovării. Au fost disponibile fonduri suplimentare în fiecare centru de cercetare pentru colectarea datelor.