Încercări volumul 19, Număr articol: 391 (2018) Citați acest articol

Abstract

fundal

Femeile obeze au mai puține ovocite recuperate, o rată crescută de anulare, o rată mai mare a avortului spontan și o rată mai scăzută a natalității în urma tratamentului cu tehnologie de reproducere asistată (ART) comparativ cu femeile cu greutate normală. Pierderea în greutate înainte de tratamentul ART poate îmbunătăți semnificativ ratele de sarcină și/sau nașteri vii. O intervenție orlistat plus dietă ar putea promova pierderea în greutate, dar nu există dovezi din studiile clinice randomizate care să evalueze efectul tratamentului preconcepțional al orlistat asupra rezultatului sarcinii la femeile supraponderale și obeze.

Metode/proiectare

Realizăm un studiu clinic multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, la femei supraponderale și obeze cu vârste cuprinse între 20 și 40 de ani care au fost supuse fertilizării in vitro și transferului embrionilor (FIV-ET) cu sau fără injecție intracitoplasmatică de spermă, pentru a evalua dacă orlistat tratamentul timp de 1-3 luni înainte de FIV-ET poate îmbunătăți rata natalității vii. Rezultatul principal este nașterea vie.

Discuţie

Rezultatele acestui studiu vor oferi dovezi pentru efectul tratamentului preconcepțional cu orlistat asupra rezultatului FIV la femeile supraponderale/obeze.

Înregistrarea procesului

Registrul de studii clinice din China, ChiCTR-IPR-17011629. Înregistrat la 11 iunie 2017.

fundal

O dietă bogată în calorii este principala cauză a obezității, iar un aport mai mare de grăsimi este asociat cu dislipidemie și rezistență la insulină. Strategia comună de a pierde în greutate include modificarea obiceiurilor alimentare nesănătoase, mai multă activitate fizică, managementul farmacologic și chirurgia bariatrică. Dar respectarea slabă a pacientului cu modificarea stilului de viață este cunoscută deoarece are nevoie de mult timp pentru a intra în vigoare. Prin urmare, este rezonabil să vă concentrați asupra consumului de grăsimi pentru a pierde în greutate.

Orlistat previne absorbția trigliceridelor din dieta umană prin combinarea ireversibilă cu lipaza gastrică și pancreatică și s-a raportat că o intervenție orlistat plus dietă ar putea reduce greutatea, colesterolul și nivelurile de insulină [15, 16]. Dar nu există niciun raport despre efectul orlistat înainte de tratamentul ART asupra rezultatului sarcinii la femeile supraponderale și obeze.

Metode/proiectare

Proiectare și decorare

Acest studiu este un studiu clinic dublu-orb, controlat placebo, multicentric, randomizat, pentru a evalua dacă tratamentul cu orlistat timp de 1-3 luni înainte ca FIV-ET să îmbunătățească rata natalității vii. Pacienții sunt recrutați din 19 spitale din China. În acest studiu, supraponderalitatea este definită ca IMC ≥ 25 kg/m2 și obezitatea ca IMC ≥ 28 kg/m2 conform criteriilor chineze.

Criterii de includere

Criteriile de includere sunt următoarele:

Femeile cu vârsta ≥ 20 și ≤ 40 de ani.

Femeile cu IMC ≥ 25 kg/m 2 .

Femeile care sunt supuse FIV sau injectare intracitoplasmatică de spermă (ICSI).

Criteriu de excludere

Criteriile de excludere sunt următoarele:

Femeile care nu au avut sarcină clinică după trei sau mai multe cicluri de FIV/ICSI.

Femeile cărora li s-a diagnosticat cu ultrasunete anomalii uterine congenitale sau dobândite sau cu aderență intrauterină severă prin histeroscop.

Femeile cu funcție hepatică sau renală anormală.

Femeile cu alergie la orlistat.

Femeile cu diagnostic de sindrom de malabsorbție sau colestază.

Femeile cu obezitate organică; de exemplu, hipotiroidismul.

Marime de mostra

Pe baza datelor retrospective din clinica noastră de FIV, rata natalității vii a femeilor obeze sau supraponderale este de aproximativ 35%. Se presupune că o îmbunătățire de 10% a natalității vii va fi semnificativă din punct de vedere clinic. Ne propunem să testăm o diferență de 10% în rata natalității vii între grupurile de tratament (45% în grupul orlistat) la un nivel de semnificație de 0,05 cu o putere statistică de 80%. Mărimea minimă a eșantionului calculată este de 752, iar 836 de participanți vor fi înscriși având în vedere o rată de abandon de 10%.

Screening

efectul

Diagrama SPIRIT pentru programul de înscriere, intervenții și evaluări. Evaluarea siguranței include glucoza din sânge, insulina, TG, TC, HDL, LDL, Lp (a), funcția hepatică, funcția renală, CBC, testul de coagulare, VHB, VHC, HIV, sifilisul și urina de rutină. t1, 1–3 luni după alocare; t2, ziua ET; t3, la 2 săptămâni după ET; t4, la 5 săptămâni după ET; t5, la 10 săptămâni după ET; t6, 28 de săptămâni de gestație; t7, 37 săptămâni de gestație; t8, livrare; t9, 6 săptămâni după livrare

Organigrama subiectelor

Randomizare și orbire

Un total de 836 de pacienți vor fi înrolați și o listă aleatorie generată de computer generată de SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) va fi utilizată pentru randomizare. Ambalajul este marcat conform listei cu numere aleatorii; ambalajul și comprimatele orlistat (Huadong Pharmaceutical Co., Ltd) și placebo au același aspect, care nu poate fi distins. Placebo este fabricat de Huadong Pharmaceutical Co., Ltd și, pe lângă ingredientele active, restul excipientului și aspectul și mirosul sunt exact aceleași ca orlistat. Lista numerelor aleatorii este păstrată strict confidențială de către personalul Comitetului de coordonare a datelor (DCC), iar cercetătorii care se ocupă de înscriere nu au acces la listă. Personalul studiului este orbit de viitoarea alocare a grupului de tratament. Participanții vor primi medicamentul (orlistat sau placebo cu un raport 1: 1). Aspectul orlistat și placebo este identic în ambalaj, iar participanții și tot personalul de cercetare nu cunosc alocarea până la sfârșitul studiului. Calitatea placebo, cum ar fi conținutul și contaminarea bacteriilor, a fost controlată riguros în conformitate cu standardul GMP.

Intervenții

Participanții sunt randomizați pentru a primi orlistat 120 mg p.o. de trei ori pe zi (intervenție) sau placebo 120 mg p.o. de trei ori pe zi după semnarea consimțământului la vizita de screening. Ambele grupuri de participanți vor lua orlistat sau placebo timp de 1-3 luni înainte de stimularea ovariană și până în ziua transferului embrionului proaspăt.

Protocolul de stimulare ovariană este decis de către medici în funcție de caracteristicile pacienților. Recuperarea ovocitelor se efectuează la 34-36 de ore după injectarea gonadotrofinei corionice umane (hCG) de către medici cu experiență, iar ovocitele sunt inseminate de FIV sau ICSI în funcție de calitatea spermei. În ziua 3 sau 5 a culturii embrionare, calitatea embrionilor este evaluată de embriologi cu experiență, iar criteriile morfologice sunt selectate de laboratorul local. Nu mai mult de trei embrioni în ziua 3 sau 5 vor fi transferați, iar restul embrionilor vor fi înghețați conform experienței locale. Protocolul de susținere a fazei luteale și ziua de începere vor fi stabilite de centrul local. Testul seric hCG se efectuează după 2 săptămâni de transfer și, dacă testul este pozitiv, urmărirea va fi continuată până la sfârșitul sarcinii sau al nașterii.

Evaluarea rezultatelor și a rezultatelor

Rezultatul principal este nașterea vie după primul transfer de embrioni proaspeți. Rezultatele secundare includ modificări ale greutății corporale, sindromul de hiperstimulare ovariană moderat și sever (OHSS), doza de gonadotrofină în timpul stimulării ovariene, numărul de ovocite, embrioni de înaltă calitate, concepție, sarcină clinică, sarcină în curs, avort spontan, sarcină și complicații perinatale, naștere greutate, complicații neonatale și alte evenimente adverse.

Concepția este definită cu rezultatul β-hCG seric ≥10 mIU/ml măsurat la 2 săptămâni după transferul embrionar.

Sarcina clinică este definită ca detectarea unui sac gestațional în cavitatea uterină printr-o ecografie transvaginală la 20 de zile după confirmarea concepției.

O sarcină ectopică este definită ca o complicație a sarcinii în care embrionul se implantează în orice alt loc decât căptușeala endometrială a cavității uterine.

Sarcina continuă este definită ca detectarea unui făt viabil cu bătăi cardiace fetale la 11-12 săptămâni de gestație.

Avortul spontan este definit ca sarcini care eventual într-un avort spontan înainte de 20 de săptămâni de gestație.

O naștere vie este definită ca livrarea oricărui număr de nou-născuți la ≥ 28 săptămâni de gestație cu bătăi ale inimii și respirație.

Evaluarea siguranței

Evenimentele adverse (EA) sunt orice apariții medicale nepotrivite asociate cu participarea subiectului la cercetare, care nu au neapărat o relație de cauzalitate cu intervenția de studiu. Evenimentele adverse grave (SAE) sunt evenimente care apar în timpul participării subiectului la cercetări care îndeplinesc oricare dintre următoarele criterii: deces, invaliditate gravă sau persistentă, care necesită spitalizare internă sau prelungirea spitalizării existente, deces neonatal până la 6 săptămâni după naștere, anomalii congenitale sau defecte congenitale sau orice evenimente considerate grave de către investigatorul principal local.

Participanții vor fi întrebați să raporteze toate AE și medicamentele concomitente neintenționate la fiecare vizită, iar toate AE raportate vor fi evaluate și înregistrate. Toate modificările anormale ale testelor de sânge vor fi evaluate de anchetatori. SAE vor fi raportate în 5 zile; SAE care sunt neintenționate și posibil asociate cu intervențiile vor fi raportate în termen de 24 de ore.

Colectarea și gestionarea datelor

Pentru a asigura acuratețea evaluărilor rezultatelor și a colectării datelor, toți medicii, asistenții medicali și asistenții de cercetare vor participa la un atelier de instruire înainte de începerea procesului. Toți participanții vor primi un protocol și proceduri standard de operare și vor discuta subiectele despre care se pot simți confuzi până când toată lumea este complet clară cu privire la proceduri. DCC este responsabil pentru sarcinile de monitorizare ale procesului. Personalul Universității din Shandong va verifica periodic datele de pe diferite site-uri, va determina problemele care afectează calitatea și viteza cercetării și vor lua măsurile adecvate.

După screening și semnarea consimțământului informat, se vor înregistra starea curentă a medicamentelor, istoricul medical anterior, înălțimea, greutatea corporală, talia, hipline-ul, tensiunea arterială, ultrasunetele transvaginale și hormonii sexuali bazali.

OHSS, doza de gonadotrofină și informațiile despre ovocite și embrioni vor fi evaluate de la începutul stimulării ovariene până în ziua testului de sarcină.

Β-hCG seric va fi măsurat la 2 săptămâni după transferul embrionar. Dacă testul seric β-hCG este pozitiv, o ecografie transvaginală va fi efectuată 20 de zile mai târziu pentru a detecta sacul gestațional.

În timpul sarcinii peste 12 săptămâni, participanții sunt contactați prin apel telefonic la 28 și 32 de săptămâni pentru a întreba despre complicațiile sarcinii, EA și terapia combinată.

La naștere, complicațiile obstetricale și perinatale și informațiile neonatale sunt obținute cu referire la dosarele medicale obstetricale și la dosarele medicale neonatale.

La 6 săptămâni după naștere, complicațiile postpartum și complicațiile neonatale sunt urmărite prin apel telefonic.

Datele sunt colectate și înregistrate într-un formular standard de raport de caz, iar la finalizarea vizitei pe fiecare site, toate datele înregistrate vor fi introduse în sistemul de date bazat pe web prin metoda de intrare dublă.

Orice participant poate renunța la proces în orice moment din orice motiv. Dacă vreun pacient dorește să renunțe, clinicienii vor întreba dacă sunt de acord să finalizeze urmărirea conform programului studiului. Toți pacienții care au renunțat și sunt pierduți pentru urmărire vor fi înregistrați.

Plan de analiză a datelor

Datele vor fi analizate de SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). Analiza va fi realizată folosind principiile intenției de a trata. Rezultatul principal, rata natalității vii, va fi comparat între două grupuri utilizând testul chi-pătrat Pearson; parametrii secundari ai rezultatului, precum rata sarcinii, rata OHSS și alte rate, vor fi analizați utilizând testul chi-pătrat Pearson. O analiză per protocol va fi efectuată în funcție de participanții efectivi care finalizează întregul proces. Datele continue sunt exprimate ca medie ± deviație standard, cu testul lui Student pentru datele cu distribuție normală și testul Wilcoxon cu sumă de rang pentru distribuția non-normală. Datele categorice sunt reprezentate ca frecvență și procent cu analiza chi-pătrat sau testul exact al lui Fisher pentru frecvențele așteptate mai mici de 5. P

Discuţie

Acesta este un studiu care evaluează efectul tratamentului preconcepțional cu orlistat asupra rezultatului sarcinii la femeile supraponderale și obeze cu vârsta cuprinsă între 20 și 40 de ani după FIV. Plănuim să înscriem 836 de subiecți din 19 spitale din China. Înscrierea a început în iulie 2017. La momentul pregătirii manuscriselor, au fost înscriși peste 350 de subiecți. Rezultatul acestui studiu randomizat multicentric va oferi dovezi valabile pentru efectul pretratamentului orlistat asupra rezultatului sarcinii FIV la femeile supraponderale și obeze. Speculăm că administrarea orlistat înainte de tratamentul ART poate îmbunătăți rezultatul sarcinii la femeile supraponderale și obeze.

Starea procesului

Înscrierea este în curs de desfășurare în momentul depunerii manuscrisului.