Manuel Tena-Sempere, The Endocrine Society Centennial: Genes and Hormones in Obesity ... or How Obesity Met Endocrinology, Endocrinology, Volume 157, Issue 3, 1 March 2016, Pages 979–982, https://doi.org/10.1210/en .2016-1058

society

Nu există nicio îndoială că obezitatea este o boală cronică complexă, cu mai multe fațete, cu diverși factori etiologici (6), inclusiv componente genetice și endocrine (7). Cu toate acestea, dimensiunea endocrină importantă a obezității, care este acum recunoscută universal, nu a fost atât de evidentă pentru comunitatea științifică cu doar câteva decenii în urmă. Într-adevăr, pentru o lungă perioadă de timp, obezitatea a fost (doar) privită ca o problemă de comportament, în care lipsa unei voințe suficiente a făcut ca indivizii afectați să fie hiperfagi și, prin urmare, supraponderali. Ca atare, mecanismele fiziopatologice ale obezității nu au fost de mare interes pentru endocrinologi. De aceeași importanță, controlul hormonal al greutății corporale nu a fost investigat în mod activ nici de fiziologii endocrini.

Punctul de cotitură pentru legarea hormonilor și obezității a venit probabil în anii 1950 și 1960, când primele modele genetice (rozătoare) de obezitate au devenit disponibile pentru studii experimentale (8). De remarcat, aceste modele au apărut spontan în cursul strategiilor de reproducere extinse în instituții precum Laboratorul Jackson, unde s-au obținut pentru prima dată liniile ob/ob (în 1950) (9) și db/db (în 1965) (10) și Laboratorul de patologie comparativă a lui Theodore și Lois Zucker, unde trăsătura grasă (fa) a apărut spontan în tulpina 13M, care a dat naștere șobolanului Zucker (11). Acești mutanți naturali au precedat generația de rozătoare sofisticate modificate genetic cu câteva decenii, dar s-au dovedit a fi extraordinar de importante pentru dezlegarea bazei neuroendocrine a controlului greutății corporale și a obezității. Interesant este însă că cea mai mare parte a caracterizării inițiale a acestor modele a fost îndreptată spre cartografierea localizării cromozomiale a defectului genetic care duce la fenotipul obez (8) și la caracterizarea fenotipului metabolic al unora dintre mutanți (de exemplu, hiperlipemia marcată dar glicemia normală a șobolanilor Zucker) (11-13). Acestea ilustrează în continuare lipsa concentrării endocrine a cercetării obezității în acești ani inițiali.

În cele din urmă, recunoașterea fenotipurilor obeze și diabetice ale acestor modele genetice a deschis calea pentru studii endocrine interesante, care au fost inițial dominate de analiza relațiilor dintre funcționalitatea insulinei și obezitate. Acest lucru este bine ilustrat de lucrarea seminală publicată în 1972 în Endocrinologie de Lois M. Zucker și Harry N. Antoniades, care au folosit șobolanul gras Zucker pentru a evalua modificările nivelurilor și funcționalității insulinei pe parcursul dezvoltării obezității și după alimentație (dieta ) manipulare (14). După cum au afirmat autorii, „Statutul și activitatea funcțională a insulinei serice la aceste animale prezintă un mare interes, atât la adultul obez dezvoltat, cât și în raport cu etiologia obezității”. Această lucrare a concluzionat că „... gradul de obezitate ... corelat cu creșterea insulinei serice, sugerând o relație de cauzalitate, [indicând] că obezitatea precede hiperinsulinemia.” Astfel, cu mult înainte de a fi suspectat chiar substratul molecular pentru fenotipul obez al șobolanului Zucker, această lucrare seminală a subliniat dimensiunea endocrină a obezității și una dintre complicațiile sale metabolice majore, și anume rezistența la insulină (vezi Figura 1).

Documentele Centenarului alese au fost printre primele care au furnizat o caracterizare detaliată a aspectelor cheie ale fenotipului hormonal al modelelor genetice ale obezității, precum șobolanul Zucker și șoarecele ob/ob. Aceste studii, care au fost produse cu mult înainte de dezvăluirea bazei moleculare a obezității, și a fost identificat pentru prima dată hormonul adipos, leptina, au contribuit la sublinierea dimensiunii endocrine a obezității și a unor comorbidități ale acesteia, cum ar fi rezistența la insulină (vezi Zucker și Antoniades [14]) și afectarea reproducerii (Swerdloff și colab. [23]). Aceste studii de pionierat au stabilit scena pentru descoperiri majore ulterioare în înțelegerea noastră asupra modului în care greutatea corporală și homeostazia energetică sunt reglementate de numeroase semnale (neuro) hormonale, a căror perturbare poate explica (unele forme de) obezitate și complicațiile acesteia.

Documentele Centenarului alese au fost printre primele care oferă o caracterizare detaliată a aspectelor cheie ale fenotipului hormonal al modelelor genetice ale obezității, precum șobolanul Zucker și șoarecele ob/ob. Aceste studii, care au fost produse cu mult înainte de dezvăluirea bazei moleculare a obezității, și a fost identificat pentru prima dată hormonul adipos, leptina, au contribuit la sublinierea dimensiunii endocrine a obezității și a unor comorbidități ale acesteia, cum ar fi rezistența la insulină (vezi Zucker și Antoniades [14]) și afectarea reproducerii (Swerdloff și colab. [23]). Aceste studii de pionierat au stabilit scena pentru descoperiri majore ulterioare în înțelegerea noastră asupra modului în care greutatea corporală și homeostazia energetică sunt reglementate de numeroase semnale (neuro) hormonale, a căror perturbare poate explica (unele forme de) obezitate și complicațiile acesteia.

Lucrarea inovatoare a lui Coleman a stabilit scena pentru identificarea produselor genelor ob și db, ca un tandem cheie hormon-receptor în controlul hrănirii și al homeostaziei energetice (8, 15). Cu toate acestea, instrumentele pentru acest efort au fost subdezvoltate în anii 1960 și abia la mijlocul anilor 1990 când natura acestor factori a fost dezvăluită în cele din urmă. Acest lucru s-a datorat muncii iluminatoare a lui Friedman și a colegilor de muncă, care folosind clonarea pozițională la șoarecele ob/ob, au reușit să izoleze în 1994 gena ob, al cărei produs a fost numit leptină, formează rădăcina greacă, leptos (subțire) (17). ). La scurt timp după aceea, receptorul de leptină, codificat de gena db, a fost clonat (18); Șobolanii Zucker au găsit, de asemenea, că adăpostesc mutații în această genă. O descriere vibrantă a turneului de forță de 8 ani care l-a condus pe Friedman la descoperirea leptinei poate fi găsită în altă parte (15). Tocmai am sărbătorit a 20-a aniversare a unei astfel de descoperiri, care este cu siguranță una dintre cele mai importante descoperiri în endocrinologia modernă, după cum ilustrează faptul că au fost publicate aproape 30.000 de articole despre acest hormon de la identificarea sa.

Dintr-o perspectivă istorică, descoperirea leptinei a fost extraordinar de relevantă pentru cititorii de endocrinologie în numeroase moduri. Printre altele, a furnizat dovezi concludente pentru controlul endocrin al hrănirii și al greutății corporale, fundamentând ipoteza anterioară a lui Coleman (8, 15) și a alimentat o creștere fără precedent a studiilor experimentale și clinice care au deschis o nouă eră în înțelegerea noastră a care și cum interacționează hormonii periferici și căile neuronale centrale pentru a menține homeostazia energiei corpului. În plus, studiile asupra fiziologiei leptinei au documentat fără echivoc rolurile esențiale ale acestui hormon în controlul numeroaselor funcții, altele decât homeostazia greutății corporale, variind de la tensiunea arterială la sistemul imunitar, pubertate și reproducere (19, 20); o caracteristică care este împărtășită de alți hormoni metabolici, cum ar fi grelina (20). Această caracteristică este probabil în centrul numeroaselor complicații sistemice ale obezității, în care nivelurile dereglate de leptină (și alți hormoni), împreună cu diferite grade de rezistență la leptină, au impact asupra diferitelor sisteme ale corpului.

Mulțumiri

CIBER de fiziopatologie a obezității și nutriției este o inițiativă a ISCIII.

Autorul a fost susținut de Ministerul Spaniol al Științei, Granturi BFU2011-25021 și BFU2014-57581 (cofinanțat de Programul FEDER al Uniunii Europene); grantul Instituto de Salus Carlos III (Ministerul Sănătății din Spania) PIE14/00005; și Junta de Andalucía Grant P12-FQM-01943.

Rezumatul dezvăluirii: autorul nu are nimic de dezvăluit.