Mary Ann E. Zagaria, PharmD, MS, CGP
Farmacist independent și consultant independent pentru îngrijirea persoanelor în vârstă și președinte al MZ Associates, Inc.,
Norwich, New York
www.mzassociatesinc.com
Președinte ales 2013-2014, Consiliul comisarilor, Comisia pentru certificare în farmacie geriatrică
Beneficiar al excelenței în geriatrie
Premiul de practică în farmacie de la Comisia pentru certificare în farmacie geriatrică.

Cancerul este o boală străveche care a fost, de asemenea, frecvent descrisă ca ciuma definitorie a generației noastre. 1 Dintre femeile din Statele Unite, 1 din 3 va dezvolta cancer în timpul vieții. 1 În ceea ce privește cancerul genital la femei, sunt afectate cinci situri principale: vulva, vaginul, colul uterin, uterul și ovarul. American Cancer Society estimează că, în 2014, în Statele Unite, vor fi diagnosticate aproximativ 52.630 de cazuri noi de cancer uterin și aproximativ 8.590 de femei vor muri din cauza cancerelor uterine. 2 În general, în SUA, cancerul endometrial (EC; cancerul mucoasei endometriale a uterului) este cel mai frecvent cancer al organelor reproductive feminine, iar incidența acestuia este în creștere. 2-4 EC este rară la femeile de 55 de ani. 2 EC este cea mai frecventă malignitate ginecologică la vârstnici. 3.5 A existat o asociere strânsă a cancerului endometrial cu obezitatea, diabetul și hipertensiunea. 6,7 În plus, odată cu creșterea prevalenței sindromului metabolic (vezi pct. 6) Resurse), deci EC poate deveni și mai frecventă.

risc

Factori de risc

Factorii majori de risc pentru EC sunt obezitatea, diabetul și hipertensiunea. 8 TABELUL 1 abordează și alți factori de risc, inclusiv utilizarea de estrogen și tamoxifen fără opoziție timp de> 5 ani. Riscul de estrogen neopus (niveluri circulante ridicate de estrogen fără nivel de progesteron sau scăzut) este potențial asociat cu obezitate, sindromul ovarului polichistic (SOP), nuliparitate, menopauză târzie, tumori producătoare de estrogen, anovulație și monoterapie cu estrogeni. 8 Ereditatea contribuie la EC în până la 10% din cazuri, aproximativ jumătate din aceste cazuri apar în familii cu cancer colorectal ereditar nepolipoză (sindrom Lynch). 8

Baza patologică pentru boală

De-a lungul anilor, s-a observat că EC variază în ceea ce privește aspectul histologic și caracteristicile clinice; sprijinul epidemiologic, clinicopatologic și molecular pentru aceste observații a fost furnizat prin studii sistematice. 9.10 Hiperplazia endometrială precede de obicei EC; mai mult de 80% din CE sunt adenocarcinoame. 3.8 Cel mai frecvent tip de carcinom endometrial este adenocarcinom endometrioid.

Carcinogeneza endometrială este înțeleasă ca un model dualist care încorporează o cale clasică bazată pe estrogen, precum și o cale alternativă aparent fără legătură cu hormonii (MASA 2). 10 Majoritatea carcinoamelor care apar din uter sunt dependente de estrogen și sunt asociate cu obezitatea și hipertensiunea. 5 Sunt desemnate EC de tip I, diagnosticate la femeile mai tinere sau perimenopauzale și, de obicei, datorită diagnosticului lor precoce secundar sângerărilor postmenopauzale, au caracteristici histologice mai benigne și un prognostic bun. 5.8 În schimb, EC de tip II se dezvoltă la pacienții vârstnici, nu sunt dependenți de hormoni și sunt responsabili de majoritatea recidivelor și deceselor asociate cu EC. 5 Cancerul seros uterin constituie până la 10% din toate tumorile endometriale și reprezintă cea mai agresivă variantă biologic a EC de tip II. 5 Mai mult, există și distincții genetice sugerate, dintre care unele sunt prezentate în MASA 2. De remarcat, cu cât gradul tumorii este mai mare (mai nediferențiat), cu atât este mai mare probabilitatea invaziei miometriale profunde, a metastazelor ganglionare pelvine sau para-aortice sau a răspândirii extrauterine. 8

Manifestări clinice, diagnostic și stadializare

Sângerarea postmenopauză, în general definită ca sângerare vaginală care apare la 6 luni sau mai mult după încetarea funcției menstruale, este simptomul tipic al cancerului endometrial. 8.11 Sângerarea este, de obicei, nedureroasă și poate fi un singur episod de sângerare puternică sau abundentă timp de zile sau luni. 11 Când apare sângerare vaginală inexplicabilă, ar trebui exclusă malignitatea; sângerările vaginale persistente postmenopauzale trebuie investigate agresiv. 12 Vârsta și starea menstruală influențează cauza sângerărilor vaginale anormale; la femeile aflate în postmenopauză, tulburările structurale sunt cauze fundamentale frecvente (TABELUL 3). 12 Deși sângerările vaginale postmenopauzale rămân un simptom cardinal al cancerului endometrial, rapoartele de caz au arătat că poate fi un semn neobișnuit care prezintă și alte boli, inclusiv limfom non-Hodgkin și adenocarcinom pancreatic. 13.14

Se recomandă eșantionarea prin chiuretaj endometrial sau aspirație pentru a exclude EC, în special pentru femeile cu vârsta> 40 de ani. 8,11 Diagnosticul EC se bazează pe biopsie endometrială, examen histologic de țesut și stadializare chirurgicală (vezi resurse). 8.15 În timp ce cancerul de col uterin poate fi detectat prin evaluarea celulelor colului uterin (testul Papanicolau), nu există un test de screening de rutină disponibil pentru cancerul endometrial (nici pentru cancerele ovariene, vaginale și vulvare). 15 În momentul menopauzei, femeile cu risc mediu ar trebui să fie informate despre riscurile și simptomele cancerului endometrial și trebuie încurajate să raporteze medicului lor orice sângerare sau pete neașteptată.

Tratament și prognoză

Tratamentul este de obicei histerectomie totală și salpingo-ooforectomie bilaterală; în funcție de stadializare, în unele cazuri tratamentul recomandat include, de asemenea, disecția ganglionilor limfatici, radioterapia pelviană și/sau chimioterapia (în special carboplatină plus paclitaxel sau doxorubicină plus cisplatină ca alternativă). Referința 8 discută un tratament mai specific al etapelor I-IV. 8.11

Ratele medii de supraviețuire la 5 ani variază de la 70% la 95% pentru stadiul I sau II și de la 10% la 60% pentru stadiul III sau IV; în general, 63% dintre pacienții cu EC nu au cancer la 5 ani sau mai mult după tratament. 8 Prognosticul este mai bun în cazul tumorilor de tip I, care tind să fie diagnosticate la femeile mai tinere sau perimenopauzale, sunt în mod obișnuit receptive la estrogeni și au caracteristici histologice mai benigne. 8 Prognosticul este mai grav pentru pacienții vârstnici, cei cu tumori de grad superior și persoanele cu răspândire mai extinsă. 8

Metformin a studiat pentru pacienții cu cancer endometrial

Așa cum s-a indicat mai sus, toleranța la glucoză afectată și diabetul sunt factori de risc pentru dezvoltarea cancerului endometrial. Sensibilizatorii de insulină, în special metformina biguanidă, sunt utilizate pe scară largă pentru gestionarea pacienților cu SOP; metformina ameliorează rezistența la insulină și hiperinsulinemia la aceste femei, dar îmbunătățește și ovulația și regularitatea ciclului menstrual cu utilizarea pe termen lung. 16 Metformina nu numai că suprimă producția de glucoză în ficat, dar a demonstrat, de asemenea, efecte benefice în alte tipuri de țesuturi, inclusiv țesutul adipos, mușchiul scheletic și endoteliul vascular; sa demonstrat mai recent că medicamentul inhibă creșterea celulelor cancerului de sân.

Tan și colab. Au căutat să studieze efectele tratamentului cu metformină asupra celulelor adenocarcinomului endometrial uman; au studiat efectele metforminei asupra invaziei și metastazelor in vitro în celulele adenocarcinomului endometrial uman. 16 Invazia in vitro în celulele endometriale umane a fost atenuată semnificativ de serurile de la femeile cu PCOS după 6 luni de tratament cu metformină (850 mg de două ori pe zi) comparativ cu controalele potrivite (P În timp ce cercetătorii au ajuns la concluzia că potențial, metformina poate servi drept tratament adjuvant în gestionarea pacienților cu cancer endometrial, aceștia au subliniat că rezultatele acestui studiu trebuie investigate în continuare cu studii randomizate, controlate. 16

Rezultatele studiului cu fereastră preoperatorie a metforminei pentru tratamentul cancerului endometrial, un studiu intervențional mic, deschis, cu un proiect de studiu de atribuire a unui singur grup, au fost prezentate în martie 2014 la cea de-a 45-a reuniune anuală asupra cancerului femeilor, în Tampa, Florida. 17 Participanții la studiu au fost femei obeze (IMC ~ 30) cu EC endometrioidă care au primit tratament pe termen scurt cu metformină (850 mg o dată pe zi timp de 1-4 săptămâni) care a continuat până în ziua anterioară stadializării chirurgicale. 17 Schuler și colabori au concluzionat că în acest studiu pentru evaluarea efectelor antiproliferative și moleculare ale metforminei la pacienții obezi cu EC, metformina a redus semnificativ proliferarea cu efecte paralele asupra inhibării căii mTOR. S-au găsit diferențe în efectele metabolice ale metforminei la „respondenți” față de „non-respondenți” la tratament. Cercetătorii au concluzionat în continuare că studiul oferă sprijin pentru studiile clinice terapeutice ale metforminei în această boală condusă de obezitate. 17

Nevadunsky și colab. Au observat că a fost raportată o supraviețuire mai mare fără progresie la pacienții diabetici care utilizează metformină care aveau cancer ovarian și de sân, în timp ce niciun studiu nu a evaluat asocierea utilizării metforminei cu supraviețuirea la femeile cu EC. 7 În studiul lor de cohortă retrospectiv, realizat într-o singură instituție, au constatat că supraviețuirea globală mai mare a fost observată la femeile diabetice cu EC nonendometrioidă care au utilizat metformină decât la pacienții diabetici care nu au utilizat metformină, precum și în cazurile de EC nonendometrioidă la persoanele care nu aveți diabet; această asociere a rămas semnificativă după ajustarea în funcție de vârstă, stadiul clinic, gradul, tratamentul cu chimioterapie, tratamentul cu radiații și prezența hiperlipidemiei în analiza multivariată. 7 Nu s-a găsit nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea generală la pacienții diabetici cu histologie endometrioidă. Nevadunsky și colab. Au concluzionat că pacienții cu diabet zaharat EC cu tumori nonendometrioide care au utilizat metformin au un risc mai mic de deces decât femeile cu EC care nu au utilizat metformin, sugerând că metformina ar putea fi utilă ca terapie adjuvantă pentru EC nonendometrioidă. 7

Rolul farmacistului

Ajutarea pacienților și a îngrijitorilor să înțeleagă factorii de risc ai EC, în special în ceea ce privește terapia medicamentoasă, ar trebui încorporată în procesul de consiliere în farmacoterapie. Farmaciștii sunt încurajați să dezvolte planuri de farmacoterapie care:

• Adresați în mod adecvat și vizați îmbunătățirea rezultatelor asupra sănătății legate de obezitate, hipertensiune și diabet

• Abordați alte tulburări metabolice, cum ar fi creșterea în greutate recentă și anomaliile lipidelor

• Minimizați sau eliminați riscul de sindrom metabolic asociat medicamentului (ca de la agenții antipsihotici atipici de generația a doua [SGA])

Mai mult, trebuie identificate minimizarea riscurilor și strategii de management adecvate; de exemplu, incluzând recomandări pentru activități fizice și consiliere nutrițională atunci când este cazul pentru pacienții inițiați pe acele SGA asociate cu creșterea în greutate semnificativă; și pacienții supraponderali sau obezi înainte de inițierea terapiei SGA. 18-20 Farmaciștii pot aborda, de asemenea, creșterea dramatică a prescrierii de medicamente antipsihotice, care la vârstnici se referă la utilizarea lor controversată pentru controlul simptomelor comportamentale ale demenței. La pacienții vârstnici cu diabet zaharat, inițierea agenților antipsihotici tipici și atipici a fost asociată cu un risc semnificativ crescut de spitalizare pentru hiperglicemie. Într-un studiu, aproape 70% dintre evenimentele hiperglicemice în rândul noilor consumatori de antipsihotice au apărut în decurs de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului. 21

Concluzie

Rolul farmacistului în abordarea stării metabolice adverse, prin minimizarea riscurilor și strategii adecvate de management, poate contribui la reducerea riscurilor asociate cu dezvoltarea cancerului endometrial, o afecțiune cu o incidență care este în creștere.