Endocrinologie hipofizară

Editat de
Fabienne Langlois

Centrul Spitalului Universitar Sherbrooke, Canada

Revizuite de
Federico Gatto

Spitalul San Martino (IRCCS), Italia

Leandro Kasuki

Instituto Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer (IECPN), Brazilia

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

frontier

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Cercetare originală ARTICOL

  • 1 Departamentul de endocrinologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila, București, România
  • 2 Laborator de cercetare, Institutul Național de Endocrinologie C. I. Parhon, București, România
  • 3 Departamentul de Biochimie, C. I. Parhon Institutul Național de Endocrinologie, București, România

Fundal: Contribuția relativă a sensibilității reduse la insulină (Si) sau a secreției de insulină la afectarea glucozei în repaus alimentar (IFG) sau a diabetului zaharat (DM) nu a fost clarificată în acromegalie activă. Un test intravenos de toleranță la glucoză (IVGTT) nu a fost folosit niciodată pentru calcularea Si, a răspunsului la insulină acută (AIRg) și a indicelui de dispunere (DI) la această populație. Scopul nostru a fost de a evalua Si, AIRg și DI folosind un IVGTT în acromegalie cu toleranță normală (NGT) și anormală la glucoză.

Metode: Am efectuat un IVGTT la 13 pacienți (8 NGT, 2 IFG și 3 DM; 5 bărbați, vârstă 47,9 ± 11 ani, indice de masă corporală 29,7 ± 4,1 kg/m 2) cu acromegalie activă (factor de creștere asemănător insulinei-1 4,1 ± 1,3 × limita superioară a GH bazal normal, 29,1 ± 25 ng/mL) și 3 controale sănătoase (2 bărbați, vârstă 39 ± 3 ani, indicele de masă corporală 23 ± 5 kg/m 2). Niciun pacient nu a avut medicamente care să scadă hormonul de creștere sau glucoza.

Rezultate: Pacienții cu NGT au avut un Si semnificativ mai mic decât martorii sănătoși, dar AIRg mai mare. Pacienții hiperglicemici și normoglicemici aveau Si similar. Pacienții cu DM au scăzut grav AIRg (5-260 pmol × min/L) în timp ce pacienții cu IFG și-au menținut secreția de insulină (3.862 și 912 pmol × min/L). Pacienții cu toleranță anormală la glucoză (IFG + DM) au avut un DI semnificativ mai mic (353 ± 350) decât pacienții cu NGT (3.685 ± 2.544) și martorii sănătoși (5.837 ± 1.894; p 1 ng/mL) în timpul unui test oral de toleranță la glucoză (OGTT) la pacienții cu NGT/IFG sau cu un GH seric în 5 puncte> 2,5 ng/mL la pacienții diabetici. IGF-1 a fost crescut la toți pacienții. Funcția hipofizară (cu excepția axei GH) a fost normală la toți pacienții.

Opt (61,5%) pacienți aveau NGT, 2 (15,4%) aveau tulburări de glucoză în repaus alimentar (IFG) și 3 (23,1%) aveau DM. Niciunul dintre cei 5 pacienți cu toleranță anormală la glucoză nu a avut niciun medicament care să scadă glicemia în momentul IVGTT, dar 2 erau la dietă. Toate cele 3 controale sănătoase aveau NGT și erau libere de orice afecțiuni medicale sau medicamente cunoscute. Toleranța la glucoză a fost diagnosticată pe baza unui OGTT de 75 de grame. Caracteristicile pacienților și ale controalelor pot fi găsite în Tabelul 1.

tabelul 1. Caracteristicile bazale ale pacienților și ale controalelor.

Toți pacienții și controalele sănătoase au semnat un consimțământ informat aprobat de instituția noastră.

Protocolul IVGTT

IVGTT a fost efectuat după un post peste noapte. Două canule intravenoase au fost introduse în venele antecubitale ale ambelor brațe. Două probe de sânge de 3 ml au fost extrase la 5 minute distanță pentru măsurarea glucozei serice, insulinei, GH și IGF-1. Un bolus de glucoză (0,3 g/kg greutate corporală într-o soluție de 33%) a fost dat în 60 s în vena antecubitală. Sângele a fost prelevat din vena antecubitală contralaterală la 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 120 și 180 de minute după sfârșitul anului perfuzie de glucoză pentru evaluarea nivelului seric de glucoză și insulină.

Analize biochimice

Glucoza serică a fost măsurată utilizând o metodă automată de fotometrie de absorbție (Cobas C501-ROCHE), domeniu de măsurare 0,11-41,66 mmol/L.

Insulina serică a fost măsurată utilizând o metodă chimiluminiscentă automată (Access 2 - Beckman Coulter), interval de măsurare 0,21-2,100 pmol/L.

Hormonul de creștere și IGF-1 au fost măsurate cu un analizor chimiluminiscent automat (Liaison XL, Diasorin). Intervalele de măsurare au fost de 3-1,500 ng/ml pentru IGF-1 și, respectiv, de 0,05-80 ng/ml pentru GH. Testul GH este menționat la Second WHO IS 98/574 pentru Somatotropin (materiale derivate din ADN recombinant de 22 kDa).

Calculul indicelui de dispunere

Sensibilitatea la insulină (Si) a fost calculată utilizând kG, rata de eliminare a glucozei din sânge și AUCins, zona de sub curba insulinei serice între 0 și 75 min după perfuzia de glucoză. kG a fost calculat ca panta curbei de eliminare a glucozei între 0 și 75 min folosind următoarea ecuație:

unde a este o constantă, t este timpul după perfuzia de glucoză și f (t) este concentrația serică de glucoză. AUCinele între 0 și 75 min au fost calculate utilizând metoda trapezoidală liniară. Si a fost calculat ca:

și se măsoară în (L × 106)/(pmol × min).

Secreția de insulină a fost calculată ca AIRg, UCAUCinele (peste valoarea inițială) între 0 și 10 minute după perfuzia de glucoză. AIRg a fost calculat folosind metoda trapezoidală liniară și este exprimat în pmol × min/L.

Răspunsurile la glucoză și insulină la administrarea glucozei au fost împărțite într-un răspuns de primă fază (0-10 minute după terminarea administrărilor de glucoză, peste valoarea inițială) și un răspuns în faza a doua (10-75 minute după sfârșitul administrării glucozei, peste valoarea inițială ))).

Indicele de dispunere a fost calculat ca produs al sensibilității la insulină și al secreției de insulină:

Statistici

A fost efectuat un test Kolmogorov-Smirnov pentru toate seturile de date pentru a verifica normalitatea. Toate datele sunt exprimate ca medie ± deviație standard (SD) sau ca diferență (95% interval de încredere [CI 95%] pentru diferență) (seturi de date din populații cu distribuție normală) cu excepția GH bazală și IGF-1 [mediană (25, 75 percentile)]. Datorită numărului scăzut de cazuri și variațiilor largi, datele din grupurile IFG și DM sunt prezentate ca valori individuale. Pentru comparații între două grupuri, studentul t-testul a fost folosit. Pentru comparații împerecheate în interiorul aceluiași grup, un student asociat t-testul a fost folosit. Pentru comparații între trei grupuri am folosit ANOVA unidirecțional. A p-valoare # p * 10 6)/(pmol × min); p = Cu 0,02 mai mare la controalele sănătoase decât la pacienții cu NGT (Tabelul 2). Nu a existat nicio diferență în Si între NGT și pacienții hiperglicemici. Ambele componente ale Si, kG și AUCins0-75 stimulate au fost diferite între pacienții martori sănătoși și pacienții cu NGT. Controalele sănătoase au arătat o kG semnificativ mai mare decât pacienții cu NGT [diferență 0,008 (IC 95% 0,004-0,012); p * min/L până la 57.838 pmol × min/L (Tabelul 2).

Secreția de insulină

Răspunsul la insulină în prima fază (0-10 min) sau AIRg a fost de 1881,5 (CI 95% 786 până la 2.976) pmol × min/L; p 2) decât la subiecții martor (23 ± 5 kg/m 2) diferența nu a fost semnificativă statistic, posibil datorită numărului redus de subiecți. În populația generală, excesul de grăsime și IMC mai mare afectează Si, dar nu este clar dacă IMC-ul mai mare al acromegaliei se datorează creșterii țesutului adipos sau retenției de apă și oaselor mai mari (16).

De asemenea, am putut demonstra că DI a fost, așa cum era de așteptat, semnificativ mai scăzut la pacienții cu IFG/DM decât la pacienții cu NGT sau la controalele sănătoase. DI a fost, de asemenea, mai mică la pacienții cu NGT decât la controalele sănătoase, dar diferența nu a fost semnificativă statistic. S-a arătat că DI inferioară prevede conversia la DM de tip 2 (12) în populația generală. Cu toate acestea, la pacienții cu acromegalie, corelația dintre DI și riscul de DM ar putea să nu fie la fel de clară, deoarece tratamentul cu succes sau parțial de succes al acromegaliei poate îmbunătăți dramatic Si și, în consecință, DI (8, 10). Ar fi de interes să vedem dacă pacienții cu NGT cu DI mai mică sunt predispuși să dezvolte IFG sau DM mai târziu în viață, chiar și după tratamentul cu succes al acromegaliei.

O altă posibilă utilizare a IVGTT și DI este de a anticipa efectul analogilor somatostatinei (SSA) asupra metabolismului glucozei. Deși eficace în reducerea GH și IGF-1 SSA poate avea efecte dăunătoare asupra metabolismului glucozei datorită inhibării lor directe a eliberării glucozei (20). Interesant este că SSA poate îmbunătăți sau agrava controlul glicemic la diferiți pacienți (21). Indicele de dispunere poate arăta contribuția relativă a secreției de Si și insulină ca cauze ale intoleranței la glucoză. La pacienții la care Si redus este principala cauză a intoleranței la glucoză, reducerea GH/IGF-1 indusă de SSA ar crește Si mai mult decât inhibarea directă a insulinei, cu rezultatul unei toleranțe îmbunătățite la glucoză. La pacienții cu secreție de insulină sever diminuată, SSA ar putea agrava intoleranța la glucoză.

Principala limitare a studiului nostru este numărul scăzut de subiecți. Acest lucru a împiedicat utilizarea statisticilor în unele domenii ale studiului. Mai mult, unele diferențe nu au atins semnificația statistică din cauza numărului redus de observații. Numărul mic de subiecți se datorează în principal complexității IVGTT. De asemenea, conform protocolului, niciunul dintre pacienții cu toleranță anormală la glucoză nu a luat vreun medicament pentru scăderea glucozei și toți pacienții cu acromegalie nu au beneficiat de niciun tratament medical pentru acromegalie și au funcție hipofizară normală. Aceste criterii stricte au diminuat și mai mult numărul de subiecți. Cu toate acestea, am reușit încă să demonstrăm câteva diferențe importante între controale și acromegalie NGT și între pacienții NGT și IFG/DM, fără efecte interferente ale medicației concomitente sau ale funcției hipofizare anormale. De asemenea, am arătat că IVGTT și parametrii derivați pot fi utilizați cu succes în acromegalie pentru a investiga metabolismul glucozei. Riscul unei erori de tip II nu poate fi trecut cu vederea. Pentru principalele rezultate ale studiului, o eroare potențială de tip II este cea mai importantă pentru lipsa diferenței de Si între NGT și pacienții hiperglicemici. Cu toate acestea, acest lucru a fost confirmat de alte studii (3, 7).

Principalul avantaj al acestui studiu este utilizarea unui IVGTT pentru a cuantifica Si și, mai important, AIRg. Multe studii, cu abordări diferite, au confirmat reducerea Si în acromegalie activă (5-7). Cu toate acestea, IVGTT ne-a permis să măsurăm secreția de insulină și să demonstrăm că intoleranța la glucoză în acromegalia activă este în mare parte dependentă de secreția de insulină și nu de sensibilitatea la insulină. Un alt avantaj al studiului nostru este că pacienții cu toleranță anormală la glucoză nu aveau medicamente care scad glucoza. De asemenea, majoritatea pacienților au fost diagnosticați nou cu acromegalie și nu au avut niciun tratament actual de scădere a GH.

În concluzie, IVGTT poate fi utilizat cu succes pentru investigarea metabolismului glucozei la pacienții cu acromegalie. Datele noastre sugerează că, deși excesul de GH reduce sensibilitatea la insulină, secreția de insulină afectată determină intoleranța la glucoză. Trebuie investigată în continuare utilitatea clinică a DI în prezicerea DM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Seturile de date generate pentru acest studiu sunt disponibile la cererea autorului relevant.

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Comitetul de Etică, Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davila. Pacienții/participanții și-au furnizat consimțământul informat în scris pentru a participa la acest studiu.

Contribuțiile autorului

DN a colectat și analizat datele, a efectuat IVGTT-uri, a scris, revizuit și editat manuscrisul. RD a efectuat IVGTT și a analizat manuscrisul. AC a efectuat măsurătorile insulinei, GH și IGF-1 și a analizat manuscrisul. NP a efectuat măsurătorile glucozei și a analizat manuscrisul. CP a analizat datele, a scris și a revizuit manuscrisul.

Finanțarea

Acest studiu a fost parțial finanțat de Universitatea de Medicină și Farmacie Carol Davial, București, România, subvenția de cercetare numărul 28332/2013.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Gadelha MR, Kasuki L, Lim DST, Fleseriu M. Complicații sistemice ale acromegaliei și impactul peisajului curent de tratament: o actualizare. Rev. Endocr. (2019) 40: 268–332. doi: 10.1210/er.2018-00115

2. Dreval AV, Trigolosova IV, Misnikova IV, Kovalyova YA, Tishenina RS, Barsukov IA, și colab. Prevalența diabetului zaharat la pacienții cu acromegalie. Endocr Connect. (2014) 3: 93-8. doi: 10.1530/EC-14-0021

3. Alexopoulou O, Bex M, Kamenicky P, Mvoula AB, Chanson P, Maiter D. Prevalența și factorii de risc ai afectării toleranței la glucoză și a diabetului zaharat la diagnosticul acromegaliei: un studiu la 148 de pacienți. Hipofiza. (2014) 17: 81–89. doi: 10.1007/s11102-013-0471-7

4. Hannon AM, Thompson CJ, Sherlock M. Diabetul la pacienții cu acromegalie. Rep. Curr Diab. (2017) 17: 8. doi: 10.1007/s11892-017-0838-7

5. Battezzati A, Benedini S, Fattorini A, Losa M, Mortini P, Bertoli S și colab. Acțiunea insulinei asupra metabolismului proteinelor la pacienții acromegalici. Am J Physiol Endocrinol Metab. (2003) 284: E823-9. doi: 10.1152/ajpendo.00020.2002

6. Pulbere JJ, Nilavar S, Post KD, Freda PU. Relația dintre morbiditatea legată de boală și markerii biochimici de activitate la pacienții cu acromegalie. J Clin Endocrinol Metab. (2005) 90: 1972–8. doi: 10.1210/jc.2004-2009

7. Kasayama S, Otsuki M, Takagi M, Saito H, Sumitani S, Kouhara H, și colab. Funcția afectată a celulelor beta în prezența unei sensibilități reduse la insulină determină starea de toleranță la glucoză la pacienții acromegalici. Clin Endocrinol. (2000) 52: 549-55. doi: 10.1046/j.1365-2265.2000.00986.x

8. Kinoshita Y, Fujii H, Takeshita A, Taguchi M, Miyakawa M, Oyama K, și colab. Afectarea metabolismului glucozei la pacienții japonezi cu acromegalie este restabilită după o intervenție chirurgicală hipofizară reușită dacă se păstrează funcția celulelor pancreatice. Eur J Endocrinol. (2011) 164: 467–73. doi: 10.1530/EJE-10-1096

9. Niculescu D, Purice M, Coculescu M. Factorul de creștere asemănător insulinei se corelează mai mult decât hormonul de creștere cu rezistența la insulină și intoleranța la glucoză la pacienții cu acromegalie. Hipofiza. (2013) 16: 168-74. doi: 10.1007/s11102-012-0396-6

10. Niculescu D, Purice M, Lichiardopol R, Ciubotaru V, Coculescu M. Impactul pe termen scurt asupra controlului glicemic al îndepărtării parțiale a masei tumorale prin intervenții chirurgicale transfenoidale pentru macroadenoame naive care secretă GH. Acta Endocrinol. (2008) 4: 287-95. doi: 10.4183/aeb.2008.287

11. Niculescu D, Purice M, Lichiardopol R, Coculescu M. Atât rezistența la insulină, cât și secreția de insulină sunt implicate în pre-diabetul acromegaliei. Acta Endocrinol. (2010) 6: 35–42. doi: 10.4183/aeb.2010.35

12. Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Carter AJ, Bergman RN, Hanley AJG și colab. Indicele de dispunere, eficacitatea glucozei și conversia la diabetul de tip 2: Studiul aterosclerozei cu rezistență la insulină (IRAS). Îngrijirea diabetului. (2010) 33: 2098–103. doi: 10.2337/dc10-0165

13. Osei K, Gaillard T. Diferențe etnice în ceea ce privește eficacitatea glucozei și indicele de dispunere la femeile afro-americane și albe supraponderale/obeze cu prediabet: un studiu al mecanismelor compensatorii. Diabetes Res Clin Pract. (2017) 130: 278-85. doi: 10.1016/j.diabres.2017.02.020

14. Cersosimo E, Solis-Herrera C, Trautmann ME, Malloy J, Triplitt CL. Evaluarea funcției pancreatice a celulelor β: revizuirea metodelor și aplicațiilor clinice. Curr Diabetes Rev. (2014) 10: 2–42. doi: 10.2174/1573399810666140214093600

15. DeFronzo RA, Banners MA, Bray GA, Buchanan TA, Clement S, Henry RR și colab. Determinanți ai toleranței la glucoză în toleranța la glucoză afectată la momentul inițial în studiul Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT ACUM). Diabetologie. (2010) 53: 435-45. doi: 10.1007/s00125-009-1614-2

16. Freda PU, Shen W, Reyes-Vidal CM, Geer EB, Arias-Mendoza F, Gallagher D și colab. Masa musculară scheletică în acromegalie evaluată prin imagistică prin rezonanță magnetică și absorptiometrie cu raze X cu două fotoni. J Clin Endocrinol Metab. (2009) 94: 2880-6. doi: 10.1210/jc.2009-0026

17. Laakso M, Zilinskaite J, Hansen T, Boesgaard TW, Vänttinen M, Stančáková A și colab. Sensibilitatea la insulină, eliberarea insulinei și nivelurile de peptidă-1 asemănătoare glucagonului la persoanele cu tulburări de glucoză în repaus alimentar și/sau toleranță la glucoză în studiul EUGENE2. Diabetologie. (2008) 51: 502-11. doi: 10.1007/s00125-007-0899-2

18. Calanna S, Urbano F, Piro S, Zagami RM, Di Pino A, Spadaro L, și colab. Creșterea polipeptidei insulinotrope dependente de glucoză plasmatică se asociază cu hiperinsulinemia în sindromul metabolic. Eur J Endocrinol. (2012) 166: 917-22. doi: 10.1530/EJE-11-0765

19. Polyzogopoulou E V, Kalfarentzos F, Vagenakis AG, Alexandrides TK. Restabilirea euglicemiei și a răspunsului acut normal la insulină la glucoză la subiecții obezi cu diabet de tip 2 după o intervenție chirurgicală bariatrică. Diabet. (2003) 52: 1098-103. doi: 10.2337/diabetes.52.5.1098

20. Cozzolino A, Feola T, Simonelli I, Puliani G, Pozza C, Giannetta E, Gianfrilli D, și colab. Analogii somatostatinei și metabolismul glucozei în acromegalie: o meta-analiză a studiilor intervenționale prospective. J Clin Endocrinol Metab. (2018) 103: 2089–99. doi: 10.1210/jc.2017-02566

21. Mazziotti G, Floriani I, Bonadonna S, Torri V, Chanson P, Giustina A. Efectele analogilor somatostatinei asupra homeostaziei glucozei: o metaanaliză a studiilor de acromegalie. J Clin Endocrinol Metab. (2009) 94: 1500–8. doi: 10.1210/jc.2008-2332

Cuvinte cheie: acromegalie, indice de dispoziție, sensibilitate la insulină, secreție de insulină, toleranță la glucoză afectată

Citare: Niculescu DA, Dusceac R, Caragheorgheopol A, Popescu N și Poiana C (2019) Indice de dispunere în acromegalie activă. Față. Endocrinol. 10: 637. doi: 10.3389/fendo.2019.00637

Primit: 11 iulie 2019; Acceptat: 03 septembrie 2019;
Publicat: 18 septembrie 2019.

Fabienne Langlois, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, Canada

Leandro Kasuki, Institut Estadual do Cérebro Paulo Niemeyer, Brazilia
Federico Gatto, Spitalul San Martino (IRCCS), Italia