Endocrinologia îmbătrânirii

Acest articol face parte din subiectul de cercetare

Proteine ​​familiale FGF și îmbătrânirea mamiferelor Vizualizați toate articolele

Editat de
Colin Selman

Universitatea din Glasgow, Regatul Unit

Revizuite de
Xinran Ma

East China Normal University, China

Marianna Sadagurski

Wayne State University, Statele Unite ale AmericiiΑ

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

frontiere

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Mini recenzie ARTICOL

  • Departamentul Biosciences Molecular, Institutul Wenner-Gren, Universitatea Stockholm, Stockholm, Suedia

Factorul de creștere a fibroblastelor 21 (FGF21) se concentrează biomedical ca opțiune de tratament pentru bolile metabolice, având în vedere că administrarea îmbunătățește metabolismul la șoareci și oameni. Efectele metabolice ale administrării exogene de FGF21 sunt bine caracterizate, dar rolul fiziologic al FGF21 endogen nu a fost încă pe deplin înțeles. În ciuda expresiei FGF21 induse de frig și a nivelurilor circulante crescute în unele studii, care coincid cu termogeneza grăsimii brune, studii recente efectuate la șoareci aclimatizați la rece demonstrează dispensabilitatea FGF21 pentru menținerea temperaturii corpului, punând astfel sub semnul întrebării rolul FGF21 pentru termogeneză. Aici discutăm dovezile care susțin sau se opun rolului FGF21 endogen pentru termogeneză pe baza literaturii actuale. FGF21, secretat de grăsime brună sau ficat, nu este probabil necesar pentru homeostazia energetică la rece, dar condițiile nutriționale ar putea modula interacțiunea dintre FGF21, metabolismul energetic și termoreglare.

Introducere

Capacitatea de a combate stresul rece este crucială pentru supraviețuirea mamiferelor. În special la rozătoarele mici și la sugarii umani, țesutul adipos maro (BAT) și proteina sa unică de decuplare a proteinelor 1 (UCP1) joacă un rol important în menținerea temperaturii corpului (1). Când este activat, UCP1 decuplează respirația mitocondrială de producția de ATP, rezultând în disiparea directă a energiei oxidative ca căldură (2). Expresia UCP1 nu este limitată la BAT. UCP1 poate fi recrutat în țesutul adipos alb (WAT), clasificându-l ca țesut adipos bej, prin diferiți stimuli, adică expunerea la frig, stimularea beta-adrenergică și diferite semnale periferice. Unul dintre aceste semnale periferice este factorul de creștere 21 al fibroblastului regulator metabolic cu acțiune endocrină (FGF21).

S-a documentat bine că administrarea farmacologică a FGF21 și a analogilor săi îmbunătățește profilurile metabolice la șoareci și la oameni prin scăderea adipozității, a lipidelor serice și a nivelului de glucoză din sânge (3-7). Mai mult, administrarea FGF21 crește cheltuielile de energie (7) și stimulează puternic țesutul adipos bej (8, 9). Eficacitatea sa la om a promovat interesul pentru FGF21 ca o moleculă terapeutică promițătoare pentru diferite boli metabolice (de exemplu, obezitatea, diabetul de tip 2 și boala hepatică grasă nealcoolică). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că mai multe studii clinice care utilizează analogi FGF21 au ajuns deja la faza 2 (10, 11) și sunt în curs de investigație pentru a intra în faza 3 (12). Pe de altă parte, rolul FGF21 endogen este mai puțin stabilit. FGF21 endogen este reglat după expunerea la frig la șoareci (vezi, pentru o prezentare generală a referințelor, Figura 1), iar un număr tot mai mare de publicații indică reglarea FGF21 circulant ca răspuns la frig la om (15-17).

figura 1. Prezentare schematică a publicațiilor care investighează efectul expunerii la frig asupra FGF21 circulant și Fgf21 niveluri de expresie în diferite țesuturi ale șoarecilor de control WT. Cutie albastră, FGF21 a fost reglementat în sus; cutie galbenă, FGF21 a fost reglementat în jos; cutie albă, FGF21 nu este reglementat diferit vs.. Control; cutie gri, neanalizată. Datele reprezintă niveluri circulante și expresia ARNm, dacă nu se specifică altfel. WAT, țesut adipos alb (subcutanat, cu excepția cazului în care se prevede altfel); BAT, țesut adipos maro. Keipert și colab. a (13), b (14). Părți din acest desen animat au fost create folosind Servier Medical Art (http://smart.servier.com).

Clarificarea mecanismelor de bază ale modificărilor nivelurilor endogene la rece este o provocare, deoarece FGF21 poate fi secretat din diferite țesuturi, contribuind la concentrația serică (18). Până în prezent, verificarea originii secreției de FGF21 la oameni a fost complicată. Deși expunerea la frig este cunoscută pentru a stimula expresia FGF21 atât la modelele umane, cât și la cele animale, consecința sa metabolică în țesutul adipos competent din punct de vedere termogen în timpul frigului rămâne incomplet înțeleasă. În această revizuire, ne vom concentra asupra rolului fiziologic al FGF21 endogen la expunerea la frig și la efectele metabolice ale FGF21, concentrându-ne pe importanța sa în termoreglare și homeostazie metabolică.

Specificitatea și reglementarea țesuturilor FGF21

Circulația FGF21 este un regulator endocrin al metabolizării la expunere la rece?

Un studiu efectuat la puii de șoareci neonatali a fost primul care a sugerat un rol endocrin al FGF21 endogen în termoreglare (34). Aici consumul de lapte matern (adică aportul inițial de lipide) a declanșat ficatul Fgf21 expresie la șoareci nou-născuți, ducând la o creștere a nivelurilor circulante de FGF21. În special, creșterea nivelului de plasmă FGF21 este paralelă cu expresia genică termogenă în BAT neonatală după naștere. Având în vedere aceste rezultate, autorii au sugerat o ficat - FGF21 - axa BAT, în care FGF21, secretat de ficat, contribuie la activarea termogenezei BAT pentru a apăra temperatura corpului în timpul vieții timpurii. Deși șoarecii nu au fost găzduiți la 4 ° C în acest studiu, a inspirat ideea că o ficat - FGF21 - axa BAT ar putea fi, de asemenea, prezentă în termogeneză în viața ulterioară. De atunci, multe studii au încercat să descopere posibilul rol endocrin al FGF21 endogen la expunerea la frig la șoareci adulți, cu rezultate controversate.

Numeroase studii arată că FGF21 circulant este suprareglat la șoareci de tip sălbatic (WT) adăpostiți la 4-6 ° C (34-38), în timp ce alții nu au observat această inducție (9, 13, 33, 39-41), ci au raportat în schimb în scădere [(42); Figura 1]. Inconsistențele dintre studii pot fi explicate prin diferențele dintre modelul animal sau designul experimental. Cu toate acestea, un rezumat al datelor publicate din 13 studii la șoareci și trei șobolani (Tabelul 1) relevă faptul că genul, vârsta sau fundalul genetic nu pot explica diferențele, deoarece majoritatea studiilor au folosit șoareci masculi adulți pe un fond C57BL/6J sau Wistar masculin. șobolani. Mai mult, temperatura carcasei înainte de tratamentul la rece și durata tratamentului la rece par să nu aibă niciun efect consistent asupra secreției de FGF21 (Tabelul 1 și Figura 1). În plus față de ambiguitatea dacă FGF21 circulant crește la tratamentul la rece, o inspecție mai atentă a publicațiilor care observă o creștere arată că există neconcordanțe în ceea ce privește țesutul responsabil pentru secreție. Apar două țesuturi principale, BAT și ficatul, despre care vom discuta acum individual.

tabelul 1. Prezentare generală a proiectelor experimentale și a specificului studiului publicațiilor despre FGF21 și expunerea la frig la 4-8 ° C.

Țesutul adipos maro ca sursă pentru FGF21 circulant

La șoarecii UCP1 knockout (KO), un model care nu are termogeneza BAT clasică, mediată de UCP1 (45, 46), BAT devine o sursă potențială de FGF21 circulant la expunerea la rece pe termen lung. Expresia genică, precum și ex vivo testele de secreție tisulară confirmă BAT, dar exclud mușchiul, WAT și ficatul ca surse de FGF21 circulant la acești șoareci (13). Interesant, acest studiu nu a putut confirma observațiile anterioare privind eliberarea FGF21 din BAT la șoareci WT (27), care au fost expuși la frig pe termen lung. S-a speculat frecvent că alte surse de căldură (de exemplu, ciclul substratului condus de creatină și decuplarea mitocondrială reglementată de PM20D1) sunt activate alternativ pentru a proteja temperatura corpului (47, 48), posibil în alte zone ale țesuturilor, cum ar fi WAT subcutanat (sWAT) . În concordanță cu literatura care susține inducerea rumenirii de către FGF21 (8, 9), au fost observate caracteristici pronunțate de rumenire în sWAT de șoareci UCP1-KO, dar nu și în șoareci WT (13). Astfel, eliberarea semnificativă a FGF21 din BAT nefuncțională sugerează posibilitatea unei diafragme endocrine între BAT și alte țesuturi pentru a coordona un răspuns sistemic de termogeneză adaptativă la șoarecii UCP1-KO.

Pentru a consolida dependența FGF21, au fost creați și caracterizați șoareci UCP1-FGF21 knockout dublu (dKO) (14). În mod neașteptat, șoarecii dKO au afișat cheltuieli energetice identice, rumenirea WAT ​​și apărarea temperaturii corpului în timpul expunerii la rece pe termen lung ca omologii lor unici knock-out, UCP1-KO. Această observație sugerează cu tărie că creșterile nivelurilor serice de FGF21 la șoarecii UCP1-KO nu au un impact major asupra capacității de termoreglare. Astfel, se poate evidenția faptul că FGF21 în sine nu este necesar pentru apărarea temperaturii corpului, în ciuda unei inducții puternice de FGF21 în diferite depozite de țesut adipos în timpul expunerii prelungite la rece (14).

Ficatul ca sursă pentru FGF21 circulant

Contribuția diferitelor țesuturi la FGF21 circulant în termogeneza indusă de frig a fost disecată în continuare într-un studiu care a folosit modele de șoarece knock-out specific adipos și hepatic și expunerea la rece variind de la 1 oră la 6 zile (40). Interesant este că autorii nu au observat o creștere a nivelurilor circulante de FGF21 și, prin urmare, au exclus un rol endocrin pentru FGF21. În conformitate cu alte studii (Figura 1), nicio creștere a Fgf21 ARNm în ficat a fost detectat la expunerea la frig, iar șoarecii adulți FGF21-KO specifici pentru ficat nu au prezentat afectarea termoreglării la expunerea la frig. in orice caz, Fgf21 ARNm și proteine ​​sunt extrem de induse de frig atât în ​​BAT, cât și în WAT. Mai mult, șoarecii FGF21-KO specifici țesutului adipos prezintă o temperatură corporală redusă și recrutarea adipocitelor bej în faza incipientă a expunerii la frig (40). Această afectare a termogenezei adaptive induse de frig sugerează un rol termoreglator autocrin al FGF21 în WAT și propune inducerea adipocitelor bej ca un jucător activ în termogeneză.

Datele lui Ameka și colab se opun puternic acestor rezultate. (35). În timp ce ambele studii au exclus BAT ca sursă de FGF21 la expunerea la frig, aici autorii evidențiază ficatul ca sursă de FGF21 circulant ca răspuns la expunerea la frig pe termen scurt. În contrast direct cu Huang și colab. (40), șoarecii specifici ficatului FGF21-KO afișează temperaturi corporale scăzute la expunerea la rece pe termen scurt, în timp ce șoarecii FGF21-KO specifici adipos nu. O ficat FGF21 - creier - axa BAT a fost evidențiată prin prezentarea unei activități nervoase simpatice reduse la BAT la șoarecii FGF21-KO specifici ficatului, precum și la șoarecii WT cu semnalizare FGF21 inhibată farmacologic în creier (35).

O explicație pentru diferențele studiate pe modelul de șoarece țesut adipos poate rezida în utilizarea modelului șoarece Cre. În timp ce Ameka și colab. a folosit șoarecele adiponectin-Cre, Huang și colab. a folosit șoarece transgenic aP2-Cre, care exprimă cre recombinaza nu exclusiv în țesutul adipos (17). Cu toate acestea, diferențele găsite în modelul de șoarece KO specific ficatului rămân nedumeritoare.

Există un rol auto-paracrin al adipozei termogene FGF21 la expunerea la rece?

Impactul dietei și FGF21 endogen indus la rece ușor asupra termoreglării

Rezumat și concluzie

Contribuțiile autorului

MK și SK au scris acest articol de recenzie în concert, au citit și au aprobat versiunea trimisă. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Finanțarea

SK a fost sprijinit de Consiliul suedez de cercetare (2018-02150).

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.