Reducerea caloriilor, stimularea arderii grăsimilor cu noi abordări

Peste 30% din populația lumii este supraponderală sau obeză. Acesta este dublu față de procentul din 1980 și se înrăutățește [1]. Excesul de greutate a fost legat de numeroase condiții de sănătate, în special diabetul de tip 2 (cu debut la adulți), a cărui prevalență s-a dublat aproape din 1980 [2]. Să mănânci mai puțin și să faci mișcare mai mult este un sfat bun, dar nu funcționează pentru toată lumea. Alte opțiuni, cum ar fi operațiile de by-pass gastric și medicamentele sistemice pentru scăderea în greutate, nu sunt, de asemenea, potrivite pentru toată lumea și pot avea propriile riscuri.

Soluția poate sta în noile tehnologii de scădere a kilogramelor, fie prin reducerea aportului de energie, fie prin creșterea cheltuielilor de energie. În prezent sunt în curs trei abordări foarte diferite:

  • capsule care conțin hidrogel superabsorbant din celuloză și acid citric, care au fost luate înainte de masă, cresc senzația de plenitudine și, prin urmare, suprimă pofta de mâncare;
  • un manșon impermeabil, flexibil, care acoperă o parte a intestinului subțire și împiedică absorbția alimentelor de-a lungul acelei regiuni a sistemului digestiv;
  • o platformă nanoterapeutică pe bază de polimeri care convertește grăsimea albă de stocare a energiei din corp în soiul bej de ardere a energiei, ducând la pierderea în greutate și la un control îmbunătățit al glucozei.

Capsula premeală

În aprilie 2019, S.U.A. Food and Drug Administration (FDA) a eliminat capsula, numită Plenity (fostă Gelesis100), ca dispozitiv de gestionare a greutății pentru adulții supraponderali sau cu obezitate ușoară până la moderată [indicele de masă corporală (IMC) de 25-40]. Individul ia trei capsule cu 16 uncii de apă la 20 de minute înainte de masă și, odată ajuns în stomac, capsulele eliberează mii de particule de hidrogel, fiecare având dimensiunea unui bob de sare și capabile să absoarbă de 100 de ori greutatea sa în apă. sau fluid, descris de Elaine Chiquette, Pharm.D. (Figura 1), șef științific la Gelesis, Boston, MA, o companie care comercializează Plenity.

tehnologie
Figura 1. Elaine Chiquette, Pharm.D., Șef științific la Gelesis, care a dezvoltat Plenity, pentru a suprima pofta de mâncare. (Fotografie prin amabilitatea lui Gelesis.)

Cheia produsului este hidrogelul. Dezvoltat inițial în laboratorul inginerului de materiale Alessandro Sannino de la Universitatea din Salento din Lecce, Italia, este compus din blocuri de construcție reticulate, derivate natural, de calitate alimentară, și anume celuloză și acid citric (Figura 2). Deoarece fiecare particulă de hidrogel devine complet hidratată, se extinde la dimensiunea unei mărgele de 2 mm și menține acea dimensiune pe măsură ce se deplasează din stomac în intestinul subțire. „Se amestecă cu masa, deci cresc conținutul de volum și forța mecanică care se aplică pe peretele intestinal pentru a da senzația de sațietate”, a explicat ea. Această senzație deplină îl ajută pe pacient să mănânce mai puțin și să slăbească. „A fost pentru prima dată când cineva a creat de fapt un hidrogel suficient de sigur pentru a fi administrat pe cale orală, dar și cronică, așa că a existat o potrivire plăcută cu o indicație de slăbire”.

Figura 2. Hidrogelul plin este compus din celuloză reticulată, derivată natural, de calitate alimentară și acid citric, care sunt biocompatibile și biodegradabile. Fiecare particulă de hidrogel absoarbe de aproximativ 100 de ori greutatea sa în apă pentru a forma o mărgea de aproximativ 2 mm și, odată hidratate, particulele se amestecă cu alimente și oferă atât volum cât și forță mecanică peretelui intestinal pentru a genera o senzație de plenitudine. (Imagine oferită de Gelesis.)

Când mărgelele de hidrogel ajung la colon, legăturile încrucișate sunt despicate, mărgelele se deschid pentru a elibera apa, care este absorbită de corp, iar celuloza trece prin mișcarea intestinului în mod natural (Figura 3), a spus Chiquette. Deoarece particulele de hidrogel se deplasează ca o matrice 3-D până la colon, a remarcat ea, pacienții nu numai că raportează că mănâncă mai puțin la o masă, ci și că se simt plini între mese. În același timp, mărgelele sunt încărcate negativ la exterior, astfel încât se resping reciproc. Acest lucru le permite să se amestece cu ușurință cu alimente, mai degrabă decât să formeze o masă, „deci nu există riscul unei obstrucții”, a spus Chiquette.

Figura 3. Trei capsule de Plenity sunt luate cu 16 uncii de apă înainte de masă (1). Capsulele se deplasează către stomac, unde eliberează mii de particule de hidrogel (2) și încep să absoarbă apa (3). Particulele de hidrogel hidratat se amestecă cu alimentele (4), continuă până la colon (5) unde particulele își eliberează apa și continuă prin colon pentru a fi descărcate în scaun (6). (Imagine oferită de Gelesis.)

Un studiu esențial [3] al pacienților care au luat Plenity la prânz și cină a arătat în medie o pierdere în greutate de 6,4% în șase luni (comparativ cu 2% doar cu un pahar de apă premeal), și din cei 60% care au obținut mai mult de 5 % la șase luni, au pierdut de fapt 22 de kilograme ”, a spus ea.

Gelesis a primit recent marcajul CE în Europa și intenționează să solicite aprobări suplimentare pe alte piețe mondiale. Chiar dacă compania ar fi putut lua o cale de comercializare fără prescripție medicală, ea speră că cerințele riguroase ale cerințelor de autorizare FDA vor conferi credibilitate pe o piață în care „există atât de mult ulei de șarpe fără multe dovezi care să susțină eficacitatea și siguranța”. Un SUA limitat, vizat lansarea Plenity ca produs pe bază de rețetă este în curs de desfășurare și, odată ce compania își extinde capacitatea de fabricație, va începe un SUA complet. lansată în 2021. Ea a adăugat: „Credem că putem ajuta mulți oameni”.

Manșon de căptușire a intestinului

Manșonul flexibil, din fluoropolimer, dezvoltat de GI Dynamics și denumit EndoBarrier, aliniază primii 60 cm ai intestinului subțire (Figura 4), împiedicând amestecul alimentelor cu fluidele digestive și modificând răspunsul hormonal la alimente, făcând astfel pacientul să se simtă sătul mai mult timp, reducerea aportului caloric și, în cele din urmă, duce la pierderea în greutate Utilizat timp de până la 12 luni și apoi îndepărtat, acesta imită efectul porțiunii de bypass a intervenției chirurgicale de by-pass gastric Roux-en-Y, care excizează 60 cm de intestin subțire. EndoBarrier este inserat printr-o procedură endoscopică rapidă, fixată pe peretele duodenului și apoi extinsă în intestinul subțire, potrivit medicului diabetic Robert Ryder, MD, de la Sandwell și West Birmingham Hospitals NHS Trust din Birmingham, Marea Britanie, care a efectuat și publicat numeroase studii pe dispozitiv. "Asta este. Are o mică ancoră de coroană în partea de sus. Este foarte inteligent ", a remarcat el.

Figura 4. EndoBarrier este un manșon flexibil, cu fluoropolimer, care se fixează pe peretele duodenului și căptuiește primii 60 cm ai intestinului subțire. Introdus prin ambulatoriu, endoscopie fără incizie, dispozitivul previne absorbția alimentelor de-a lungul acelei întinderi a intestinului subțire, rezultând în cele din urmă pierderea în greutate. Este conceput pentru a fi utilizat până la 12 luni și apoi îndepărtat. (Fotografie prin amabilitatea GI Dynamics.)

Ryder a devenit fascinat de EndoBarrier când a auzit pentru prima oară despre asta la o întâlnire cu diabetul în 2011 și a văzut-o ca o opțiune bună pentru mulți pacienți care se luptă cu un control slab al diabetului și obezitatea. „Înainte ca EndoBarrier să apară în lumea mea, tratamentul pe care l-am avut pentru aceste cazuri de diabet nerezolvat a fost practic injectarea hormonului insulină, care forțează scăderea glicemiei. Dacă administrați o doză și nivelul zahărului nu este suficient de îmbunătățit, data viitoare veți da mai mult, și mai mult, și mai mult ", a descris Ryder. „Lucrul despre asta, totuși, este că crește greutatea pacientului și mai mult, deoarece insulina funcționează prin forțarea zahărului în organism, ceea ce este contra-intuitiv, dar în acel moment puteam face puțin altceva”. În plus, semnul distinctiv al diabetului de tip 2 este rezistența la insulină, ceea ce înseamnă că acești indivizi tind să nu răspundă la propria insulină „așa că deseori ajung să necesite doze gigantice de insulină pentru a zgâria doar suprafața”, a spus el. "Asta a fost mizeria în care am fost." El a menționat, de asemenea, că, deși unele medicamente au fost utilizate pentru a ajuta atât la controlul diabetului, cât și la pierderea în greutate, "adesea au fost insuficiente".

EndoBarrier a oferit o alternativă, a afirmat Ryder. „Nu necesita un cuțit sau o rearanjare a interiorului și părea o soluție și o procedură foarte simple. Avea, de asemenea, atracția că nu era permanentă, așa că, potențial, puteți aduce o îmbunătățire și apoi puteți readuce persoana la modul în care se afla, sperăm să mențină îmbunătățirea ".

Un alt beneficiu a fost efectul său asupra activării hormonului intestinal, care îmbunătățește nivelul glucozei. Prin eliminarea digestiei de-a lungul celor 60 cm de intestin subțire, „în esență servește la determinarea anumitor creșteri ale sistemului endocrin care suprimă apetitul și alte scăderi ale sistemului endocrin care stimulează apetitul”, a spus Ryder, menționând că, în timp ce mecanismele încă în studiu, pot apărea și alte modificări, cum ar fi modificări ale florei intestinale sau punctul în care bila se amestecă cu alimente.

Într-un studiu din 2019, Ryder și colegii săi au urmărit 62 de pacienți cărora li s-a implantat EndoBarrier timp de 12 luni între 2014 și 2018. Au descoperit că hemoglobina A1C (nivelul zahărului din sânge) a scăzut cu aproximativ 30%, greutatea a scăzut cu aproximativ 13% și tensiunea arterială sistolică a scăzut de la o medie de 138,5 mm Hg la 125,8. Nivelurile de colesterol și alanină aminotransferază (un marker pentru boala hepatică grasă nealcoolică) au scăzut, la fel ca doza de insulină necesară pacienților, scăzând de la o medie de 100 de unități la 40 de unități, cu mai mult de 28% dintre pacienți capabili să întrerupă cu totul [4]. În cadrul lucrărilor de urmărire, cercetătorii au descoperit, de asemenea, că 40% dintre pacienți au reușit să mențină îmbunătățirile pe parcursul anului după eliminarea EndoBarrier; iar alte 40% au rămas semnificativ îmbunătățite, dar nu la fel de bine ca atunci când EndoBarrier a fost eliminat (Figura 5). Aproximativ 20% „s-au întors până la locul în care au început”, a spus Ryder, menționând că mulți din acest grup au avut probleme cu depresia și/sau doliu care probabil le-au compromis succesul.

Figura 5. Studiile la pacienții care utilizează EndoBarrier au arătat o scădere medie de 13% în greutate și o scădere cu 30% a hemoglobinei A1c (niveluri de HbA1c sau de zahăr din sânge). În medie, pacienții au prezentat, de asemenea, un IMC mai scăzut și o reducere a necesității de insulină, unii fiind capabili să oprească total utilizarea insulinei. Chiar și la un an după eliminarea EndoBarrier, mulți pacienți și-au susținut îmbunătățirile. (Imagine oferită de GI Dynamics.)

La sfârșitul anului 2019, GI Dynamics a început un studiu randomizat și controlat, dublu-orb, cu EndoBarrier la cinci situri de studii clinice [5] și urmărește acum aprobarea premarketului FDA (PMA). De asemenea, urmărește recâștigarea marcajului CE (primit în 2009, dar suspendat în 2017 din cauza problemelor sistemului de management al calității). Ryder este optimist. „Avem o mulțime de date pentru a sprijini EndoBarrier și cred că majoritatea specialiștilor în diabet văd imediat atracția acestei abordări, pentru că nu există altceva de făcut acum decât să creștem și să creștem insulina sau să mergem la o intervenție chirurgicală bariatrică completă.

Conversia celulelor grase

Mai devreme în curs de desfășurare decât EndoBarrier de la GI Dynamics sau Plenity a lui Gelesis, se află în lucru un alt proiect de management al greutății/diabet zaharat tip 2, dar creșterea cheltuielilor de energie este mai degrabă reducerea consumului de energie ca o modalitate de a reduce greutatea și de a gestiona nivelurile de glucoză.

Proiectul, bazat pe munca depusă la Universitatea Purdue, se concentrează pe cele două tipuri de celule adipoase găsite la adulți - adipocite albe care stochează energie și adipocite bej mult mai puține în număr care ard energie - și dezvoltând o modalitate de a transforma primul în cel din urmă. Pentru a realiza acest lucru, o echipă de cercetare interdisciplinară s-a concentrat pe întreruperea unei anumite căi de comunicare celulă-la-celulă, numită cale de semnalizare Notch, și prin aceasta, provoacă așa-numita „rumenire” a adipocitelor albe la bej [6]. Echipa a fost condusă de Shihuan Kuang, dr., Profesor de științe ale animalelor, și Meng Deng, dr. (Figura 6), profesor asistent de inginerie biologică, inginerie biomedicală și inginerie de materiale la Universitatea Purdue din West Lafayette, IN. De atunci, Deng a fondat Adipo Therapeutics, de asemenea, din West Lafayette, IN, pentru a dezvolta, testa și, în cele din urmă, comercializa tehnologia.

Figura 6. Meng Deng, dr., Profesor asistent de inginerie biologică, inginerie biomedicală și inginerie a materialelor la Universitatea Purdue și fondator al Adipo Therapeutics, care dezvoltă o platformă nanoterapeutică bazată pe polimeri pentru a ajuta la conversia grăsimilor stocatoare de energie ( sau grăsime albă) în grăsime bej de ardere a energiei - un proces numit rumenire - ca o modalitate de a trata în siguranță și eficient obezitatea și diabetul. (Fotografie prin amabilitatea Purdue Research Foundation/Vince Walter.)

Fundamental pentru tehnologie este inhibarea semnalizării Notch prin intermediul inhibitorilor γ-secretazei. Acest lucru a fost studiat ca un tratament sistemic pentru boala Alzheimer și cancer, „dar prin administrarea inhibitorilor Notch direct în țesutul adipos, există posibilitatea de a evita efectele secundare neplăcute”, a declarat Karen Wurster, director executiv al Adipo Therapeutics.

Pentru a evita aceste efecte secundare, Deng și Kuang au dezvoltat o nanoparticulă bioinginerată [7] realizată din polimerul aprobat de FDA cunoscut sub numele de poli (lactidă-co-glicolidă) sau PLGA, care este utilizat în prezent în suturi și o gamă de dispozitive medicale și încărcat cu un inhibitor γ-secretază numit dibenzazepină (DBZ) (Figura 7). Ideea lor este să injecteze nanoparticulele direct în grăsimea albă, astfel încât purtătorul polimerului să poată degrada și elibera DBZ pentru a determina transformarea rumenirii exact acolo unde este nevoie.

Dovada conceptului a fost deja demonstrată într-o serie de modele de șoareci obezi, inclusiv capacitatea nanoparticulelor de a induce rumenirea adipocitelor prin internalizarea nanoparticulelor (Figura 8) și, de asemenea, rezultând schimbări sistemice, inclusiv pierderea în greutate, precum și îmbunătățirea de control al glucozei ”, a raportat Deng, menționând că experimentele arată că șoarecii obezi induși de dietă au o atenuare a creșterii în greutate corporală și o reducere de aproximativ 54% a nivelului de glucoză cu injecții o dată pe săptămână cu nanoparticule. Studii mai recente la animale mari la porci au demonstrat inducerea similară a expresiei genei specifice bejului și reducerea expansiunii țesutului adipos subcutanat [8].

Figura 7. Cercetătorii au dezvoltat nanoparticule bioinginerate - cinci prezentate în prim plan aici - care sunt încărcate cu un inhibitor Notch, numit dibenzazepină (DBZ), pentru a determina rumenirea țesutului adipos alb. (Imagine oferită de Deng Lab și Alexander M. Gokan.)

Deng și Wurster speră să primească în curând Institutul Național de Sănătate pentru Cercetarea Inovării Întreprinderile Mici (SBIR), faza II, acordă finanțare pentru a sprijini studiile preclinice. La om, populația țintă principală este pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care sunt supraponderali. Din nou, ei anticipează utilizarea direct-la-grăsime, localizate, injecții cu nanoparticule, a spus Wurster. „Detaliile vor fi elaborate în curs de dezvoltare pe măsură ce vom analiza rezultatele dozelor, obiectivul fiind auto-injectarea, o injecție pe săptămână”.

Răspunzând pledoariei

Toate aceste trei abordări au același obiectiv: îmbunătățirea stării de sănătate a pacienților supraponderali și/sau diabetici.
„Am fost în domeniul diabetului pentru totdeauna și am avut întotdeauna aceeași problemă”, a spus Ryder. „Calea standard de tratament pentru diabet este de a sfătui oamenii să urmeze o dietă sănătoasă, să piardă în greutate și să facă mai mult exercițiu, dar persoanelor aflate în această situație le este extrem de greu de făcut și chiar dacă au un anumit succes, este foarte dificil să o întrețină zi de zi toată viața lor. ”

Figura 8. Ideea cercetătorilor este de a injecta nanoparticulele (prezentate cu roșu, în timpul absorbției celulare) direct în grăsimea albă, astfel încât rumenirea are loc exact acolo unde este nevoie. (Imagine oferită de Deng Lab.)

În timp ce unele medicamente dezvoltate la mijlocul anilor 2000 au contribuit la scăderea nivelului de zahăr din sânge și a excesului de greutate, acestea nu au ajutat pe toată lumea, a remarcat Ryder. „Avem o pandemie mondială de diabet de tip 2, numărul crescând de la an la an, deci chiar dacă reușiți să aveți succes cu un număr mare de pacienți, rămâneți în continuare cu un număr mare care nu are succes și (suferă de) complicații, cum ar fi atacuri de cord, accidente vasculare cerebrale, leziuni la nivelul ochiului și orbire, leziuni ale rinichilor și insuficiență renală, leziuni ale nervilor și vaselor de sânge care pot duce la ulcerații la nivelul picioarelor și, în cele din urmă, la amputare lucrurile care ne determină să încercăm și să ajutăm. ”