Departamentul de afiliere pentru medicină internă, Divizia de endocrinologie și metabolizare, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria, Spitalul Universitar de Femei, Heidelberg, Germania

explorarea

Departamentul de afiliere pentru medicină internă, Divizia de endocrinologie și metabolizare, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Spitalul Universitar de Femei de Afiliere, Heidelberg, Germania

Departamentul de afiliere pentru obstetrică și ginecologie, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Departamentul de afiliere pentru medicină internă, Divizia de endocrinologie și metabolizare, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

  • Elisabeth Lerchbaum,
  • Verena Schwetz,
  • Thomas Rabe,
  • Albrecht Giuliani,
  • Barbara Obermayer-Pietsch

Cifre

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua asocierea dintre androstendionă, testosteron și testosteron liber și tulburări metabolice în sindromul ovarului polichistic.

Metode

Am analizat asocierea dintre androstendionă, testosteron și testosteron liber și parametrii metabolici într-un studiu transversal, incluzând sindromul ovarului polichistic 706 și 140 de femei sănătoase asortate cu IMC. Sindromul ovarului polichistic femeile au fost clasificate în 4 grupe: androstendion normal și testosteron liber normal (NA/NFT), androstendion crescut și testosteron liber normal (HA/NFT), androstendion normal și testosteron liber crescut (NA/HFT), androstendion crescut și liber testosteron (HA/HFT).

Rezultate

Obezitatea a fost definită ca IMC ≥30 kg/m 2 și supraponderală ca IMC 25-29,9 kg/m 2. IR a fost estimat utilizând modelul homeostatic de evaluare-rezistență la insulină (HOMA-IR) și a fost presupus pentru niveluri> 2,5. Pentru estimarea sensibilității la insulină a fost utilizat indicele de verificare cantitativă a sensibilității la insulină [19]. Am calculat în continuare indicele de sensibilitate la insulină-Matsuda ca un indice de sensibilitate la insulină care reflectă o estimare compusă a sensibilității la insulină hepatică și musculară determinată din datele OGTT (indicele Matsuda = 10.000 /) (glucoză de post × insulină de post) × (glucozăOGTTmean × insulinOGTTmean)) ) [20]. S-a demonstrat că indicele Matsuda se corelează în mod rezonabil cu estimările sensibilității la insulină ale întregului corp determinate de clema de glucoză [21]. Am calculat în continuare indicele de dispoziție orală ca o măsură compusă a funcției celulelor β (ulininsulină0-30/Δglucoză0-30x1/insulină de post).

Prediabetul și diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) au fost definite conform Asociației Americane a Diabetului [22]. SM a fost definită de Programul Național de Educație pentru Colesterol și Panoul de Tratament pentru Adulți-III la femeile care prezintă cel puțin trei dintre următoarele criterii: circumferința taliei> 88 cm, lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) colesterol 150 mg/dl, TA crescută> 130 mmHg, diastolică> 85 mmHg) și glucoză la jeun crescută (> 110 mg/dl) sau T2DM predominant.

Analize biochimice

Toate procedurile statistice au fost efectuate cu SPSS versiunea 21 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). O valoare p 2, supraponderalitatea și obezitatea a fost de 55,7%, 20,1% și 24,1% la femeile cu PCOS și 59,8%, 22,8% și 17,3% la controalele sănătoase (p = 0,234).

Hiperandrogenismul a fost prezent la 85,6%, neregularitățile menstruale la 85,5% și PCO la 56,8% dintre femeile cu PCOS, respectiv. Am constatat hiperandrogenism și nereguli menstruale și PCO la 50,6%, hiperandrogenism și nereguli menstruale la 32,9%, hiperandrogenism și PCO la 6,8%; și nereguli menstruale și PCO la 9,8% din femeile cu PCOS, respectiv.

Analizele de corelație ale androgenilor cu variabile clinice și biochimice sunt prezentate în tabelul 1. În analizele de regresie liniară, asocierea testosteronului liber cu insulina de post și 2 ore, indicele Matsuda, HbA1c și colesterolul HDL a rămas semnificativă în timp ce asocierea cu alți parametri metabolici semnificație pierdută. Mai mult, asocierea dintre testosteron și TA diastolică și colesterolul total a rămas semnificativă, în timp ce celelalte asociații au pierdut semnificație în analize de regresie liniară multiple. Atunci când se utilizează androstenediona ca variabilă independentă în analize de regresie liniară multiple, toate asociațiile (cu excepția scorului Ferriman-Gallwey) și-au pierdut semnificația.

Grupurile de androgeni

Caracteristicile clinice și biochimice ale femeilor PCOS în funcție de grupurile de androgeni sunt prezentate în tabelul 2. În modelele ajustate în funcție de vârstă și IMC, asocierea dintre grupurile de androgeni și glucoză 2 h (p = 0,049), HbA1c (p = 0,003), insulină de post (p = 0,029), insulină 2 h (p = 0,029), AUCine (p = 0,015), HOMA-IR (p = 0,004), indicele Matsuda (p = 0,004), TG (p = 0,010), colesterol total p = 0,001) și colesterolul HDL (p = 0,015) au rămas semnificative, în timp ce celelalte asociații dintre grupurile de androgeni și parametrii metabolici au pierdut semnificație.

Analizele de putere au relevat o putere> 99% pentru a detecta o diferență semnificativă statistic pentru toate variabilele asociate independent, cu excepția colesterolului total (putere 87,7%).

IR, prediabet/T2DM și MetS

Analizele de regresie logistică binare utilizând IR, prediabetes/T2DM și MS ca variabile dependente sunt prezentate în figura 1. Asocierea IR cu HA/HFT a rămas stabilă (p = 0,007), dar a fost atenuată pentru NA/HFT după ajustări suplimentare pentru IMC. Rezultatele au fost atenuate după ajustarea suplimentară pentru IMC pentru prediabet/T2DM (p = 0,067) și SM (p> 0,100).

SAU cu IC 95% pentru rezistența la insulină, prediabet/diabet zaharat de tip 2 și sindrom metabolic în funcție de grupurile de androgeni (NA/NFT n = 354, HA/NFT n = 179, NA/HFT n = 65, HA/HFT n = 108). # valoare p 0,100). Nu am găsit nicio asociere semnificativă a cuartilelor cu androstendionă/raport de testosteron liber cu prediabet/T2DM în analizele multivariate (datele nu sunt prezentate).

Parametrii metabolici în funcție de androstendionă/raportul de testosteron liber quartile la femeile SOP. ANOVA și modelul liniar general ajustat în funcție de vârstă și IMC au fost utilizate pentru comparație între grupuri. (quartile 1 n = 176, quartile 2 n = 177, quartile 3 n = 177, quartile 4 n = 176). Figura 2a: 2 h niveluri de glucoză la femeile PCOS în funcție de androstendionă/raportul de testosteron liber quartile (brut: p Figura 3. Risc de tulburări metabolice în funcție de androstendion/quartil testosteron liber.

SAU cu 95% CI pentru rezistența la insulină și sindromul metabolic în funcție de androstendionă/raportul testosteronului liber quartile (quartile 1 n = 176, quartile 2 n = 177, quartile 3 n = 177, quartile 4 n = 176). # p-valoare Tabelul 3. Caracteristicile clinice și biochimice ale femeilor cu PCOS în funcție de androstendionă/raportul de testosteron liber quartile.

Discuţie

Acesta este primul studiu care demonstrează că un raport ridicat de androstendionă/testosteron liber este asociat cu un profil metabolic benefic la femeile SOP. Mai mult, femeile PCOS cu niveluri crescute de testosteron liber prezintă un risc metabolic crescut, în timp ce femeile PCOS cu creștere izolată a androstendionei au un risc similar cu femeile PCOS fără hiperandrogenemie. Rezultatele noastre sunt într-o oarecare măsură spre deosebire de un studiu recent care arată că femeile PCOS cu niveluri ridicate de androstendionă au un fenotip metabolic advers [12]. În timp ce studiul are mai multe puncte forte, inclusiv măsurarea androgenilor prin spectrometrie de masă tandem, o limitare este faptul că, din cauza dimensiunii reduse a eșantionului (n = 86), toate femeile cu testosteron crescut au avut, de asemenea, androstendionă crescută. Prin urmare, autorii nu au putut analiza un subgrup de femei PCOS cu androstendionă normală și testosteron crescut (NA/HT). Mai mult, IMC mediu a fost de 32 kg/m 2 la acele femei PCOS și, prin urmare, mult mai mare comparativ cu cohorta noastră.

Deoarece androstendionul este produs și în cantități semnificative de glanda suprarenală, merită menționat faptul că androgenii ovarieni și suprarenali ar putea avea efecte opuse asupra greutății corporale și asupra metabolismului insulinei la femeile cu PCOS [30], [31], [32]. Unii dintre noi au demonstrat într-o mare cohortă de femei PCOS că femeile cu hiperandrogenism suprarenal, așa cum este indicat de DHEAS crescut, au un profil metabolic mai benefic în comparație cu femeile cu hiperandrogenism ovarian definit de testosteronul liber crescut [16]. Un raport DHEAS ridicat/testosteron liber sau raport DHEAS/testosteron total este asociat cu un fenotip metabolic favorabil la femeile cu PCOS [16], [33].

Am găsit puține diferențe semnificative în ceea ce privește fenotipul metabolic al femeilor cu PCOS cu NA/NFT și HA/NFT în comparație cu femeile de control sănătoase cu BMI. Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare care sugerează că femeile SOP fără hiperandrogenemie prezintă un risc metabolic comparabil cu femeile sănătoase care se potrivesc cu IMC [37]. Cu toate acestea, prevalența IR a fost mai mare la femeile PCOS cu NA/NFT și HA/NFT comparativ cu controalele care indică faptul că femeile PCOS fără niveluri ridicate de testosteron liber sunt, de asemenea, afectate de risc metabolic, dar într-o măsură mai mică. Deși nivelurile de androstendionă și testosteron liber au fost mai mici la femeile de control, am găsit un raport mai mare de androstendionă/testosteron liber care susține în continuare ipoteza unui potențial rol protector al raportului ridicat de androstendionă/testosteron liber. În total, rezultatele noastre indică în mod clar că femeile SOP cu niveluri ridicate de testosteron liber și o rată scăzută de androstendionă/testosteron liber constituie un grup cu risc ridicat care au nevoie de o urmărire metabolică strânsă și de tratament intensiv, inclusiv intervenție la stilul de viață.

Am urmărit studierea asocierii diferiților androgeni cu tulburări metabolice în SOP, dar nu am investigat relația dintre androstendionă și creșterea testosteronului liber sau raportul său cu infertilitatea. Ar trebui subliniat faptul că infertilitatea este un aspect major în SOP și un studiu recent realizat de Legro și colab. [38] au demonstrat că există strategii eficiente, cum ar fi tratamentul cu letrozol, care îmbunătățesc ovulația, precum și rata natalității vii la femeile afectate de SOP. Întrucât femeile SOP din diferitele subgrupuri de androgeni diferă în ceea ce privește fenotipul lor metabolic și tulburările metabolice sunt, de asemenea, asociate cu fertilitatea redusă [39], studiile viitoare ar trebui să se concentreze și asupra asocierii diferiților androgeni cu risc de infertilitate, precum și asupra unui posibil impact al androgeni pentru managementul infertilității.

O limitare a studiului nostru este caracterul observațional care nu permite concluziile finale cu privire la un potențial rol cauzal al diferiților androgeni în dezvoltarea tulburărilor metabolice. În al doilea rând, nu am măsurat nivelurile de androgeni cu spectrometrie de masă, care este considerat standardul de aur la măsurarea concentrațiilor de androgeni la femei [40]. Cu toate acestea, având în vedere că măsurătorile nivelurilor de androgeni sunt inexacte în cohorta noastră, rezultatele noastre ar subestima mai degrabă decât să supraestimeze asocierea observată între concentrațiile de androgeni și tulburările metabolice. Mai mult, datele lipometriei au fost disponibile numai într-un subgrup de pacienți și martori. Punctele forte ale studiului nostru sunt dimensiunea mare a eșantionului la femeile cu PCOS, precum și caracterizarea metabolică detaliată, inclusiv nivelurile de glucoză și insulină derivate din testele de toleranță la glucoză pe cale orală. Prin urmare, am putut analiza toate subgrupurile relevante de femei cu SOP.

Prezentăm dovezi că femeile PCOS cu niveluri ridicate de testosteron liber au un profil metabolic advers comparativ cu femeile PCOS cu niveluri normale de testosteron liber. Mai mult, un raport mai mare de androstendionă/testosteron liber a fost asociat independent cu un profil metabolic benefic în comparație cu femeile SOP cu un raport mai mic de androstendionă/testosteron liber. Astfel, studiul nostru susține conceptul actual sugerând un impact negativ independent al testosteronului liber asupra fenotipului metabolic al femeilor cu PCOS. Cu toate acestea, nivelurile de androstendionă nu s-au dovedit a avea un impact negativ asupra fenotipului metabolic, dar ar putea avea un efect benefic așa cum este indicat de asocierea inversă a raportului androstendionă/testosteron liber cu tulburări metabolice și a raportului mai mare de androstendionă/testosteron liber observat în IMC- femei de control potrivite. Sunt necesare studii suplimentare, inclusiv o dimensiune mare a eșantionului de femeile martor PCOS și IMC, care utilizează spectrometrie de masă, pentru a elucida rolul diferiților androgeni în fenotipul metabolic al femeilor PCOS.

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: EL BO AG. Au efectuat experimentele: EL VS AG. Analiza datelor: EL VS TR. Reactivi/materiale/instrumente de analiză contribuite: BO. Am scris lucrarea: EL VS TR AG BO.