Subiecte

Abstract

Obiective

În scopul de a descoperi baza genetică a obezității abdominale, am efectuat un studiu de asociere la nivelul genomului (GWAS) meta-analiză a masei de grăsime a trunchiului ajustată de masa slabă a trunchiului (TFMadj) și urmată de o serie de investigații funcționale.

unei

Subiecte

Un total de 11.569 subiecți din șase probe au fost incluși în meta-analiza GWAS.

Metode

Metaanaliza a fost realizată de un model cu efecte fixe ponderate. Analiza replicării in silico a fost efectuată în eșantionul UK-Biobank (UKB)N = 331.093) și în studiul GIANTN până la 110.204). Cis-Expresie QTL (cis-Analiza eQTL), testul reporterului dual-luciferazei și testul de schimbare a mobilității electroforezei (EMSA) au fost efectuate pentru a examina relevanța funcțională a SNP-urilor identificate. În cele din urmă, a fost efectuată analiza diferențială a expresiei genelor (DGEA).

Rezultate

Am identificat un SNP independent rs12409479 la 1p21 (MAF = 0,07, p = 7,26 × 10 −10), a cărei asociere a fost replicată prin analiza TFM în eșantionul UKB (unilateral) p = 3,39 × 10 −3), și a fost validat încrucișat prin analizele IMC (unilaterală p = 0,03) și WHRadj (unilaterală p = 0,04) în studiul GIANT. Cis-Analiza eQTL a demonstrat că alela A at rs12409479 a fost asociat pozitiv cu PTBP2 nivel de expresie în țesutul adipos subcutanat (N = 385, p = 4,15 × 10 −3). Testul reporterului dual-luciferază a arătat că regiunea a fost reprimată PTBP2 exprimarea genelor prin reglarea descendentă PTBP2 activitatea promotorului (p −3). Experimentul EMSA a sugerat că alela A era mai capabilă să se lege de factori de transcripție necunoscuți decât alela G. În cele din urmă, DGEA a arătat că nivelul de PTBP2 expresia a fost mai mare la persoanele cu obezitate decât la persoanele fără obezitate (N = 20 și 11, p = 0,04 și 9,22 × 10 −3), sugerând un rol de reglementare în dezvoltarea obezității.

Concluzii

Luate împreună, presupunem o cale de reglare de la rs12409479 la trunchiul dezvoltării masei grase prin reglarea sa alelică specifică a PTBP2 expresia genelor, oferind astfel o perspectivă nouă asupra bazei genetice a obezității abdominale.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 31,08 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

Referințe

Haslam DW, James WP. Obezitatea. Lancet. 2005; 366: 1197–209.

Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C și colab. Prevalența globală, regională și națională a excesului de greutate și a obezității la copii și adulți în perioada 1980-2013: o analiză sistematică pentru Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014; 384: 766-81.

Hammond RA, Levine R. Impactul economic al obezității în Statele Unite. Sindromul Metab al diabetului Obes. 2010; 3: 285-95.

Bleich S, Cutler D, Murray C, Adams A. De ce este obeză lumea dezvoltată? Annu Rev Health Public. 2008; 29: 273-95.

Walley AJ, Blakemore AI, Froguel P. Genetica obezității și predicția riscului pentru sănătate. Hum Mol Genet. 2006; 15 spec. Nr. 2: R124–30.

Agarwal A, Williams GH, Fisher ND. Genetica hipertensiunii umane. Tendințe endocrinol Metab. 2005; 16: 127–33.

Fall T, Ingelsson E. Studii de asociere la nivelul genomului asupra obezității și a sindromului metabolic. Endocrinol cu ​​celule Mol. 2014; 382: 740-57.

Maes HH, Neale MC, Eaves LJ. Factori genetici și de mediu în greutatea corporală relativă și adipozitatea umană. Comportă-te Genet. 1997; 27: 325-51.

Comuzzie AG, Allison DB. Căutarea genelor obezității umane. Ştiinţă. 1998; 280: 1374–7.

Segal NL, Allison DB. Gemeni și gemeni virtuali: baze ale greutății corporale relative revizuite. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 437-41.

Pei YF, Zhang L, Liu Y, Li J, Shen H, Liu YZ și colab. Metaanaliza datelor de asociere la nivel genom identifică noi loci de susceptibilitate pentru obezitate. Hum Mol Genet. 2014; 23: 820-30.

Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR și colab. Studiile genetice ale indicelui de masă corporală oferă noi perspective asupra biologiei obezității. Natură. 2015; 518: 197–206.

Srikanthan P, Horwich TB, Tseng CH. Relația masei musculare și a grăsimii cu mortalitatea cauzată de bolile cardiovasculare. Sunt J Cardiol. 2016; 117: 1355–60.

Rexrode KM, Carey VJ, Hennekens CH, Walters EE, Colditz GA, Stampfer MJ și colab. Adipozitatea abdominală și bolile coronariene la femei. JAMA. 1998; 280: 1843–8.

Pischon T, Boeing H, Hoffmann K, Bergmann M, Schulze MB, Overvad K și colab. Adipozitatea generală și abdominală și riscul de deces în Europa. N Engl J Med. 2008; 359: 2105-20.

Miller KK, Biller BM, Lipman JG, Bradwin G, Rifai N, Klibanski A. Adipozitate truncală, deficit relativ de hormon de creștere și risc cardiovascular. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 768-74.

Russell M, Mendes N, Miller KK, Rosen CJ, Lee H, Klibanski A și colab. Grăsimea viscerală este un predictor negativ al măsurilor de densitate osoasă la adolescentele obeze. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 1247–55.

Greco EA, Francomano D, Fornari R, Morocco C, Lubrano C, Papa V și colab. Asociere negativă între grăsimea trunchiului, rezistența la insulină și scheletul la femeile obeze. World J Diabetes. 2013; 4: 31-9.

Segura-Jimenez V, Castro-Pinero J, Soriano-Maldonado A, Alvarez-Gallardo IC, Estevez-Lopez F, Delgado-Fernandez M, și colab. Asocierea grăsimii corporale totale și centrale cu durerea, oboseala și impactul fibromialgiei la femei; rolul aptitudinii fizice. Eur J Pain. 2016; 20: 811-21.

Canale MP, Manca di Villahermosa S, Martino G, Rovella V, Noce A, De Lorenzo A și colab. Sindromul metabolic legat de obezitate: mecanisme de supraactivitate simpatică. Int J Endocrinol. 2013; 2013: 865965.

Taylor RW, Jones IE, Williams SM, Goulding A. Evaluarea circumferinței taliei, a raportului talie-șold și a indicelui de conicitate ca instrumente de screening pentru masa ridicată de grăsime a trunchiului, măsurată prin absorptiometrie cu raze X cu energie duală, la copii. în vârstă de 3-19 ani. Sunt J Clin Nutr. 2000; 72: 490-5.

Zhang L, Choi HJ, Estrada K, Leo PJ, Li J, Pei YF și colab. Metaanalizele de asociere la nivel de genom pe mai multe etape au identificat doi noi loci pentru densitatea minerală osoasă. Hum Mol Genet. 2014; 23: 1923–33.

Rivadeneira F, Styrkarsdottir U, Estrada K, Halldorsson BV, Hsu YH, Richards JB și colab. Douăzeci de loci cu densitate minerală osoasă identificați prin meta-analiză pe scară largă a studiilor de asociere la nivel de genom. Nat Genet. 2009; 41: 1199–206.

Proiectarea studiului clinic și a studiului observațional al Inițiativei pentru sănătatea femeilor. Grupul de studiu al Inițiativei pentru sănătatea femeilor. Studii clinice de control. 1998; 19: 61–109.

Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D și colab. PLINK: un set de instrumente pentru asocierea întregului genom și analize de legătură bazate pe populație. Sunt J Hum Genet. 2007; 81: 559-75.

Abecasis GR, Altshuler D, Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Gibbs RA și colab. O hartă a variației genomului uman din secvențierea la scară a populației. Natură. 2010; 467: 1061–73.

Zhang L, Pei YF, Fu X, Lin Y, Wang YP, Deng HW. PESCUIT: imputare rapidă și precisă a genotipului diploid prin modelul segmentar ascuns Markov. Bioinformatică. 2014; 30: 1876–83.

Li Y, Willer CJ, Ding J, Scheet P, Abecasis GR. MaCH: utilizarea datelor secvenței și genotipului pentru estimarea haplotipurilor și a genotipurilor neobservate. Genet Epidemiol. 2010; 34: 816–34.

Zhang L, Li J, Pei YF, Liu Y, Deng HW. Teste de asociere a trăsăturilor cantitative în familiile nucleare folosind componente principale pentru corectarea stratificării populației. Ann Hum Genet. 2009; 73 (Pt 6): 601-13.

Devlin B, Roeder K. Controlul genomic pentru studii de asociere. Biometrie. 1999; 55: 997–1004.

Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: meta-analiză rapidă și eficientă a scanărilor de asociere la nivel de genom. Bioinformatică. 2010; 26: 2190–1.

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize. BMJ. 2003; 327: 557-60.

Winkler TW, Justice AE, Graff M, Barata L, Feitosa MF, Chu S și colab. Influența vârstei și a sexului asupra asociațiilor genetice cu dimensiunea și forma corpului adulților: un studiu de interacțiune la scară largă la nivel de genom. PLoS Genet. 2015; 11: e1005378.

Justice AE, Winkler TW, Feitosa MF, Graff M, Fisher VA, Young K, și colab. Meta-analiza la nivelul genomului a 241.258 de adulți care reprezintă comportamentul fumatului identifică noi loci pentru trăsăturile obezității. Nat Commun. 2017; 8: 14977.

Consorțiul GTEx. Proiectul Genotype-Tissue Expression (GTEx). Nat Genet. 2013; 45: 580-5.

Pei YF, Ren HG, Liu L, Li X, Fang C, Huang Y și colab. Variante genomice la 20p11 asociate cu masa grasă corporală la populația europeană. Obezitatea (izvorul de argint). 2017; 25: 757-64.

Pruim RJ, Welch RP, Sanna S, Teslovich TM, Chines PS, Gliedt TP și colab. LocusZoom: vizualizare regională a rezultatelor scanării asocierii la nivel de genom. Bioinformatică. 2010; 26: 2336-7.

Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A și colab. Asocierea la nivel de genom produce noi variante de secvență la șapte loci care se asociază cu măsurile obezității. Nat Genet. 2009; 41: 18–24.

Graff M, Scott RA, Justice AE, Young KL, Feitosa MF, Barata L și colab. Interacțiuni de activitate fizică la nivelul genomului în adipozitate - o meta-analiză de 200.452 de adulți. PLoS Genet. 2017; 13: e1006528.

Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, Monda KL, Thorleifsson G, Jackson AU și colab. Analizele de asociere a 249.796 de persoane dezvăluie 18 noi loci asociați cu indicele de masă corporală. Nat Genet. 2010; 42: 937-48.

Abate N, Garg A, Peshock RM, Stray-Gundersen J, Grundy SM. Relațiile de adipozitate generalizată și regională la sensibilitatea la insulină la bărbați. J Clin Invest. 1995; 96: 88–98.

Abate N, Garg A, Peshock RM, Stray-Gundersen J, Adams-Huet B, Grundy SM. Relația adipozității generalizate și regionale cu sensibilitatea la insulină la bărbații cu NIDDM. Diabet. 1996; 45: 1684–93.

Grundy SM. Obezitate, sindrom metabolic și boli cardiovasculare. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2595–600.

Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, Thomas RJ, Collazo-Clavell ML, Korinek J, și colab. Precizia indicelui de masă corporală în diagnosticarea obezității la populația generală adultă. Int J Obes (Londra). 2008; 32: 959-66.

Romanelli MG, Diani E, Lievens PM. Noi perspective asupra rolurilor funcționale ale proteinei de legare a tractului polipirimidinic. Int J Mol Sci. 2013; 14: 22906–32.

Lin JC, Lu YH, Liu YR, Lin YJ. Cascada de îmbinare reglementată de RBM4a modulează diferențierea și activitățile metabolice ale adipocitelor brune. Sci Rep. 2016; 6: 20665.

Shungin D, Winkler TW, Croteau-Chonka DC, Ferreira T, Locke AE, Magi R și colab. Noi loci genetici leagă biologia adipoasă și a insulinei de distribuția grăsimii corporale. Natură. 2015; 518: 187–96.

Gusev A, Lee SH, Trynka G, Finucane H, Vilhjalmsson BJ, Xu H și colab. Împărțirea eredității variantelor de reglare și de tip specific celulei în 11 boli comune. Sunt J Hum Genet. 2014; 95: 535-52.

Corradin O, PC Scacher. Variante potențiale: evaluarea funcțiilor în boala comună. Genomul Med. 2014; 6: 85.

Liu NQ, Ter Huurne M, Nguyen LN, Peng T, Wang SY, Studd JB, și colab. Varianta necodificatoare rs1800734 îmbunătățește expresia DCLK3 prin interacțiune pe termen lung și promovează progresia cancerului colorectal. Nat Commun. 2017; 8: 14418.

Zheng HF, Forgetta V, Hsu YH, Estrada K, Rosello-Diez A, Leo PJ și colab. Secvențierea întregului genom identifică EN1 ca determinant al densității osoase și al fracturii. Natură. 2015; 526: 112-7.

Pe’er I, Yelensky R, Altshuler D, Daly MJ. Estimarea sarcinii de testare multiplă pentru studiile de asociere la nivelul întregului genom al aproape tuturor variantelor comune. Genet Epidemiol. 2008; 32: 381-5.

Barrett JC, Fry B, Maller J, Daly MJ. Haploview: analiza și vizualizarea hărților LD și haplotip. Bioinformatică. 2005; 21: 263-5.

Mulțumiri

Informatia autorului

Acești autori au contribuit în mod egal: Lu Liu, Yu-Fang Pei, Tao-Le Liu

Acești autori au supravegheat împreună această lucrare: Hong-Wen Deng, Lei Zhang

Afilieri

Centrul de Epidemiologie Genetică și Genomică, Școala de Sănătate Publică, Colegiul Medical al Universității Soochow, Suzhou, China

Lu Liu, Wen-Zhu Hu, Xiao-Lin Yang și Lei Zhang

Laboratorul cheie Jiangsu de medicină preventivă și translațională pentru bolile geriatrice, Colegiul Medical al Universității Soochow, Suzhou, China

Lu Liu, Yu-Fang Pei, Wen-Zhu Hu, Xiao-Lin Yang și Lei Zhang

Departamentul de Epidemiologie și Statistici de Sănătate, Școala de Sănătate Publică, Colegiul Medical al Universității Soochow, Suzhou, China

Centre for Circadian Clock, School of Biology & Basic Medical Sciences, Medical College of Soochow University, Suzhou, China

Departamentul de Ortopedie, al doilea spital afiliat, Universitatea Soochow, Suzhou, China

Spitalul de oameni din regiunea autonomă a Mongoliei Interioare, Hohhot, Mongolia Interioară, China

Școala de Inginerie Medicală a Instrumentelor și Alimentelor, Universitatea din Shanghai pentru Știință și Tehnologie, Shanghai, China

Centrul Tulane pentru Genomică și Bioinformatică, Departamentul de Biostatistică și Bioinformatică, Școala de Sănătate Publică și Medicină Tropicală, Universitatea Tulane, New Orleans, LA, SUA

Lan Juan Zhao, Hui Shen, Qing Tian și Hong-Wen Deng

Școala de științe medicale de bază, Universitatea Centrală de Sud, 410000, Changsha, China

Hong-Mei Xiao și Hong-Wen Deng

Departamentul de Informatică, Centrul de Bioinformatică al Centrului de Cercetare a Cancerului Xavier NIH RCMI, Universitatea Xavier din Louisiana, New Orleans, LA, 70125, SUA

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar