Studiul se bazează pe populație, cu un design prospectiv și o urmărire îndelungată.

gras

Modelele noastre statistice au fost ajustate pentru o serie de factori constituționali, factori de stil de viață și biomarkeri metabolici și de inflamație.

Clasificarea în funcție de modificările indicelui ficatului gras a permis o comparație clară a riscului de boală cardiometabolică între categoriile de schimbare.

Populația studiată a cuprins numai bărbați.

Statutul bărbaților în ceea ce privește hepatita virală nu a fost stabilit la momentul inițial, deși prevalența hepatitei virale a rămas scăzută în populația finlandeză.

Introducere

Boala ficatului gras (FLD) a devenit o epidemie globală. Deși incidența FLD variază foarte mult, prevalența globală actuală este estimată la peste 25% .1 În pofida creșterii incidenței și prevalenței, studiile de asistență medicală primară și datele limitate disponibile din registrele vitale indică faptul că există un subdiagnostic semnificativ și raportarea stării.2 3 FLD este o boală eterogenă. Deși este clasificat în general în afecțiuni hepatice grase alcoolice (AFLD) și boli hepatice grase nealcoolice (NAFLD), cuprinde un spectru de caracteristici histologice, inclusiv steatoza simplă, hepatita acută și ciroză.

Studii recente privind NAFLD indică faptul că acumularea de lipide hepatice, în special acizii grași saturați liberi și colesterolul liber, poate promova lipotoxicitatea și disfuncția mitocondrială, ducând la apoptoza hepatocitară, inflamație și fibroză. Astfel, FLD poate evolua de la steatoză la steatohepatită, fibroză și ciroză.6 Cursul natural este însă variabil. Pacienții cu NAFLD fără steatohepatită pot dezvolta, de asemenea, fibroză progresivă.7 Prezența fibrozei a fost recunoscută ca fiind cel mai puternic marker de severitate 8 și poate apărea atât în ​​NAFL, cât și în NASH.9 În ultimii ani, s-a atras atenția asupra faptului că progresia de FLD, inclusiv AFLD și NAFLD, este, de asemenea, asociat cu riscul rezultatelor bolii cardiometabolice extrahepatice pe termen lung (CMD). 10-12 Meta-analizele studiilor privind NAFLD arată că NAFLD este asociat cu o creștere semnificativă a riscurilor de tip 2 diabet (T2D), evenimente CVD și CVD.13 14 În mod similar, stadiul fibrozei a fost recunoscut ca un predictor al evenimentelor cardiovasculare incidente.8

Dovezi cu privire la creșterea prevalenței globale a FLD și a rezultatelor sale hepatice și CMD, evidențiază necesitatea inițiativelor de sănătate publică, împreună cu cercetarea de bază și clinică, care vizează în cele din urmă controlarea FLD și a rezultatelor sale.15 16 Ficatul gras este reversibil și poate fi tratat și intervenția poate preveni progresia.17-19 Este, prin urmare, logic să deducem că o astfel de intervenție poate preveni creșterea în continuare a riscului de incident CMD. Cu toate acestea, efectul progresiei FLD asupra riscului de incident CMD este mai puțin studiat, în sensul că există o lipsă de studii comparative privind asocierea steatozei hepatice progresive cu un risc cardiometabolic crescut. CMD (T2D și CVD) sunt principalele cauze ale mortalității și sunt în mare măsură prevenibile, potențial și prin intervenții rezultate din detectarea precoce a apariției și progresiei FLD. 20 21

O provocare majoră care luptă împotriva studiului consecințelor FLD progresiv asupra riscului de CMD este necesitatea evaluării repetate a ficatului. Biopsia hepatică și RMN sunt scumpe. Indicele ficatului gras (FLI), un algoritm care a fost dezvoltat de Bedogni și colab., Este de asemenea ușor de utilizat, fiind derivat din teste și măsurători de rutină. Avea o precizie de 0,84 (IC 95% 0,81-0,87) în detectarea ficatului gras.22 Prin urmare, poate oferi indicații informative cu privire la tulburările metabolice, histologia hepatică asociată și necesitatea unei evaluări ulterioare. De exemplu, poate identifica pacienții care au nevoie de evaluare radiologică.23 O creștere semnificativă a FLI sugerează fie dezvoltarea unui nou FLD, fie o progresie a FLD existent.24

Dezvoltarea NAFLD și a fibrozei depinde de factorii metabolici care apar la o frecvență crescută odată cu înaintarea în vârstă, 25 și acest lucru poate avea o influență asupra riscului de CMD. Observația din cohorta Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD) este că, pentru o proporție semnificativă a subiecților, FLI-urile au crescut cu al 11-lea an de urmărire.26 Obiectivul studiului nostru a fost să stabilim dacă progresia de FLD, evaluat printr-o creștere semnificativă a FLI, este asociat cu un risc crescut de CMD viitoare în comparație cu starea corespunzătoare de stabilitate. Deși s-a demonstrat că FLI ridicat identifică persoanele cu risc de CMD-uri incidente.26 27 Riscul de CMD-uri incidente în raport cu modificările FLI-ului nu a fost documentat. Este de așteptat ca printre subiecții cu valori similare FLI de bază, o creștere semnificativă a FLI să fie asociată cu un risc mai mare de incident CMD comparativ cu FLI stabil. Acest studiu va oferi o justificare suplimentară în ceea ce privește monitorizarea persoanelor pentru risc crescut.

Metode

Populația de studiu

Populația noastră de studiu a cuprins participanți la KIHD. Studiul KIHD este un studiu prospectiv bazat pe populație conceput pentru a investiga factorii de risc pentru BCV și rezultatele conexe la bărbații de vârstă mijlocie și bărbații din Finlanda de Est. Populația inițială a studiului a constat dintr-un eșantion stratificat în funcție de vârstă de 2682 de bărbați. Aceștia au fost înscriși la momentul inițial între martie 1984 și decembrie 1989. Bărbații aveau vârsta de 42, 48, 54 sau 60 de ani la momentul inițial.28

Colectare de date

Datele au fost colectate prin chestionare autoadministrate, interviuri, examinări fizice și diverse analize de sânge pentru a determina parametrii fiziologici și biochimici.29 30 Chestionarele autoadministrate au fost utilizate pentru a colecta date despre istoricul medical, inclusiv istoricul T2D, BCV, boli metabolice, boli hepatice și alte boli cronice, antecedente de medicamente, antecedente familiale de diabet și antecedente familiale de BCV.29 Au fost colectate, de asemenea, date despre factorii stilului de viață, inclusiv activitatea fizică, fumatul, consumul de alcool și dieta.31 conform ghidurilor standard ale Institutului Național pentru Abuzul și Alcoolismul Alcoolic32 și Ghidurile Dietetice pentru Americani 2010.33 Consumul de fructe, fructe de pădure și legume a fost calculat ca consum mediu peste 4 zile în grame.34 35

Examenele fizice au inclus indici antropometrici, semne vitale și măsurători fiziologice. Circumferința taliei a fost calculată ca medie a circumferințelor taliei luate la inspirație maximă și expirație maximă. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat ca raportul dintre greutatea în kilograme și pătratul înălțimii în metri (kg/m 2). Tensiunea arterială (TA) a fost luată ca medie a măsurătorilor în decubit dorsal, în picioare și în șezut, la intervale de 5 minute

Organigramă care prezintă selecția participanților la studiu. BCV, boli cardiovasculare; FLI, indice de ficat gras; T2D, diabetul de tip doi.

Măsurarea componentelor FLI

Am calculat FLI inițial și al IV-lea an folosind algoritmul dezvoltat de Bedogni și colab.22 Variabilele componente ale algoritmului sunt IMC, circumferința taliei, trigliceridele și GGT. Acestea sunt măsurători de rutină în practica clinică. Un FLI

unde trigliceridele sunt în mg/dL, GGT: γ-glutamil transferaza în U/L: circumferința taliei este în cm, iar IMC este în kg/m 2. În acord cu Bedogni et al, 22 am clasificat FLI drept scăzut, intermediar și moderat - ridicat.

Modificarea FLI și categoria de modificare a FLI

Modificările longitudinale (de 4 ani) în FLI au fost calculate prin comparația FLI la sfârșitul celui de-al patrulea an, cu FLI de bază. O modificare a FLI a fost definită ca unitatea FLI ± 10 FLI de bază în al patrulea an. Direcția de schimbare a FLI a fost clasificată ca scădere (valoarea inițială FLI minus ≥10 unități FLI la al patrulea an), dar schimbarea (testul de bază FLI ± 2 pentru a testa asocierea liniară între categoriile FLI de variabile categorice. Am folosit o metodă de imputare multiplă bazată pe regresie ( 40 de iterații) pentru a compensa valorile lipsă de 3,2% (repartizate pe 39% din variabile și 100% din subiecți), conform ghidului de Cheema.37

Caracteristicile de bază ale 501 bărbați în funcție de categoriile FLI

FLI din anul al patrulea și FLI modifică categoria de 501 de bărbați în funcție de categoria de bază a FLI, prezentând o creștere semnificativă a FLI la 135 (27%)

Am utilizat modele de regresie Cox ajustate multivariabil cu grade progresive de ajustări pentru a analiza asocierea între categoriile de schimbare FLI de 4 ani și apariția incidentului CMD, exprimată ca HR. Modelele au fost după cum urmează: în modelul 1, ne-am ajustat în funcție de factorii constituționali (anul de examinare și vârsta la momentul inițial) și factorii de stil de viață (fumatul în anii de consum, consumul de alcool, activitatea fizică și consumul de fructe, fructe de pădure și legume). În modelul 2, ne-am ajustat pentru variabilele din modelul 1 și factorii metabolici (glucoză în post, insulină, lipoproteine ​​cu densitate mare, lipoproteine ​​cu densitate mică, TA sistolică și TA diastolică) și markeri inflamatori (CRP, număr de leucocite și număr de trombocite). Alfa față-verso Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

(A, B) Asocierea modificării FLI cu riscul de CMD incident (B) după excluderea bărbaților cu consum ridicat de alcool

Am folosit subiecți cu FLI de bază scăzut, dar fără o creștere semnificativă pe 4 ani ca referință. Tabelul 3 prezintă asocierea dintre categoriile de modificare FLI cu incidentul CMD. Subiecții din categoriile de schimbare 2 și 5 au avut o creștere semnificativă a FLI în al patrulea an. Pentru categoria de schimbare 2, HR pentru CMD incident în modelul 1 a fost cu 48% mai mare decât cea de referință. Cu toate acestea, diferența a fost redusă la 36%, iar asocierea nu mai era semnificativă statistic în modelul 2 atunci când am inclus factori metabolici și inflamatori. În special, HR a depășit-o pe cea a subiecților din categoria de schimbare 4. Pentru subiecții din categoria de schimbare 5, HR pentru CMD incident în modelul 1 a fost cu 113% mai mare decât cea de referință. În special, HR a fost cu 77% mai mare decât HR a celor din categoria de schimbare 4 și s-a apropiat de HR pentru cei din categoria 7. Această diferență a fost redusă la 55% în modelul 2, iar asociația a menținut semnificația statistică atunci când am inclus metabolice și inflamatorii factori.

Subiecții din categoriile de schimbare 3 și 6 au avut o scădere semnificativă a FLI până în al patrulea an. În total, 24 (4,8%) dintre subiecții care au avut fie FLI ridicat, fie FLI intermediar la momentul inițial au avut o scădere semnificativă până în al patrulea an. Așa cum se arată în modelul 2 din tabelul 3 și, pentru categoria de schimbare 6, datele sugerează o tendință spre risc scăzut în comparație cu subiecții din categoria de schimbare 7, care aveau FLI similare la momentul inițial (36% mai mici în modelul 1 și 56% mai mici în modelul 2). De asemenea, printre grupul de schimbare a categoriei 3, datele au sugerat o scădere a riscului în comparație cu categoria de schimbare 4, care a avut, de asemenea, o categorie intermediară FLI la momentul inițial (8% mai mică în modelul 1, dar scădere de 2% în modelul 2), dar acestea nu semnificativ din punct de vedere statistic.

Subanalize

După excluderea a 68 de bărbați care consumau mari alcool, rezultatele au fost similare cu cele obținute în analizele principale, după cum se arată în. În special, pentru subiecții din categoria de schimbare 5, HR pentru CMD incident în modelul 1 a fost mai mare decât cea de referință. În plus, HR a fost cu 78% mai mare decât HR al celor din categoria de schimbare 4 și s-a apropiat de HR pentru cei din categoria de schimbare 7.

Analize de sensibilitate

Când am analizat datele noastre pentru cenzurarea asociației la 14 ani de la momentul inițial (adică, la 10 ani după ce s-a observat schimbarea), rezultatele au diferit minim de cele obținute în analize după întreaga urmărire. Diferența a fost că riscul de CMD observat în rândul celor care au progresat de la FLI normal (scăzut) la momentul inițial nu a fost semnificativ statistic, așa cum se arată în tabelul 4. Rezultatele analizelor cu CVD și T2D ca rezultate separate pe parcursul întregului control sunt prezentate în tabelele suplimentare 1 și 2 din anexă. Subiecții din categoria de schimbare 5 au avut o creștere cu 80% a riscului de BCV și o creștere de 60% a riscului de T2D comparativ cu categoria de schimbare 4. Subiecții din categoria de schimbare 6 au avut risc T2D cu aproximativ 150% mai mic decât cei din categoria de schimbare 7. Un model similar a fost observat atunci când au fost excluși consumatorii cu conținut ridicat de alcool.

Material suplimentar

(A, B) Asocierea modificării FLI cu un risc de 10 ani de CMD incident (B) după excluderea bărbaților cu consum ridicat de alcool

Discuţie

Creșteri semnificative ale FLI, care au avut loc în primii 4 ani, au dus la o creștere semnificativă a riscului de CMD la un nivel comparabil cu cel al subiecților care au menținut un FLI mai mare, atât la momentul inițial, cât și la al patrulea an. În plus, această creștere a riscului de CMD poate fi explicată parțial de factori metabolici și inflamatori. Deși FLI ridicat a fost asociat cu CMD, acest studiu arată că o creștere a FLI poate identifica persoanele cu risc crescut de CMD.

Efectul posibil al FLD progresiv asupra asocierii dintre FLD și riscul cardiometabolic a fost mai puțin studiat. Sung și colab. Au descoperit că dezvoltarea de ficat gras nou a fost asociată cu un risc crescut de incident T2D. În studiul lor, persoanele la care severitatea ficatului gras s-a înrăutățit de-a lungul a 5 ani (de la ușoară la moderată/severă) au avut o creștere semnificativă a riscului de incident T2D comparativ cu persoanele cu rezoluție a ficatului gras.39

Calea care duce de la steatoza simplă necomplicată la evenimente CVD nu este pe deplin înțeleasă. Se știe că steatoza hepatică poate promova ateroscleroza subclinică prin mai mulți factori tradiționali, cum ar fi hipertensiunea arterială, inflamația cronică, diabetul decompensat cronic, bolile renale cronice, hiperuricaemia și creșterea grăsimii epicardice.44 45

Cu toate acestea, principalul model teoretic gândit pentru a explica promovarea aterogenezei în FLD este cel al progresiei prin lipotoxie hepatică, cu apoptoza, inflamația și fibroza consecvente. colesterol liber, acid arahidonic și ceramide. Fetuina A inhibă calcificările ectopice, stimulează inflamația vasculară și formarea celulelor de spumă macrofagă și induce proliferarea celulelor musculare netede și producerea de colagen. accelerează dezvoltarea și progresia BCV în cursul natural al aterosclerozei.

Este logic să ne așteptăm ca regresia FLD să fie asociată cu un risc redus de CMD în comparație cu boala stabilă. În total, 24 (4,8%) dintre subiecți au avut o scădere semnificativă a FLI. Scăderea semnificativă de la FLI ridicat a fost asociată cu un risc mai mic de incident T2D. Susținem că numărul scăzut de subiecți care au avut o reducere semnificativă a FLI în ultimii 4 ani și modelul rezultat de asociere observat exclude afirmațiile definitive despre scăderea FLI și riscul de BCV incident. Cu toate acestea, asocierea FLI crește odată cu riscul crescut de păstrare a CMD pentru CVD și T2D separat. De asemenea, se menține chiar și atunci când bărbații cu consum ridicat de alcool au fost excluși, indicând faptul că constatările noastre sunt aplicabile și NAFLD. Mai mult, asociația era deja evidentă după 10 ani de urmărire.

Studiază limitările și punctele forte

Punctul forte al studiului nostru constă în proiectarea prospectivă. Cu aceasta, putem demonstra asocierea temporală a creșterilor FLI, cu apariția incidentă a CMD (T2D și CMD). Deși urmărirea a fost în mare parte nestructurată, pentru toți subiecții, apariția rezultatelor bolii ar putea fi detectată prin registrele bolii. Prin urmare, nu au existat pierderi în timpul urmăririi cu privire la rezultat.

Descoperirile noastre evidențiază în continuare domenii care trebuie studiate în continuare. În comparație cu subiecții fără regresie a bolii, riscul mai scăzut de CMD incidente (și BCV incidente) asociat cu regresia semnificativă a FLD evaluat cu ultrasunete sau cu RMN evaluat cu RMN necesită studii suplimentare.

Implicații clinice

Clinicienii care gestionează pacienții cu boli interne trebuie acum să fie conștienți de modificarea statusului ficatului gras în timp. Persoanele cu FLI semnificativ crescut, din FLI normal sau intermediar anterior, ar trebui să fie evaluate în continuare pentru FLD și, dacă sunt găsite cu FLD, acestea ar trebui evaluate și monitorizate pentru CMD. La astfel de persoane, ar trebui instituite măsuri preventive sau de tratament adecvate pentru a-și îmbunătăți prognosticul.

Concluzie

Datele noastre sugerează că dezvoltarea sau progresia FLD este asociată cu o creștere a riscului de incident CMD. Cei care au progresat pe parcursul celor 4 ani de la categoria FLI de bază scăzută (normală) aveau deja un risc comparabil cu cel al persoanelor din categoria FLI de bază intermediară. Cei care au progresat pe parcursul celor 4 ani de la categoria FLI intermediară la momentul inițial au prezentat un risc comparabil cu cel al persoanelor care au menținut o categorie FLI ridicată atât la momentul inițial, cât și la urmărire. Prin urmare, în practica clinică, persoanele cu FLI în creștere semnificativă ar trebui evaluate în continuare pentru FLD nouă sau progresivă pentru a stabili steatoza hepatică, prezența steatohepatitei și gradul de fibroză. Astfel de persoane ar trebui evaluate, monitorizate și gestionate pentru a preveni dezvoltarea CMD.