rezistența insulină

Deși rolul citokinelor pro-inflamatorii în disfuncția metabolică asociată cu obezitatea a fost descris anterior, oamenii de știință au început mai întâi să identifice celulele imune din țesutul adipos și să investigheze modul în care aceste celule contribuie la inflamația asociată cu obezitatea în 2003 1 .

Obezitatea este asociată cu o serie de tulburări metabolice, inclusiv rezistența la insulină. În 1993, un studiu seminal realizat de Hotamisligil a sugerat că citokina pro-inflamatorie TNF-ɑ contribuie la rezistența la insulină 2. De atunci, multe studii au arătat în mod convingător că inflamația cronică condusă de celulele imune, cum ar fi macrofagele, pot contribui la disfuncția metabolică asociată cu obezitatea.

Acumularea macrofagelor de țesut adipos în obezitate

Împreună cu expansiunea masei grase în obezitate, țesutul adipos devine puternic infiltrat cu macrofage pro-inflamatorii 3. Cu toate acestea, de ce și cum se dezvoltă inflamația țesutului adipos condus de macrofage rămâne neclar. În articolele următoare, laboratorul Olefsky a constatat că atât hipoxia, cât și leucotriena B4 sunt implicate în promovarea infiltrării macrofagelor și a inflamației țesutului adipos.

Consumul crescut de adipocite O2 declanșează HIF-1ɑ, provocând inflamație și rezistență la insulină în obezitate 4
Celulă

Aici, laboratorul Olefsky a descris un mecanism prin care inflamația asociată cu obezitatea este promovată ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi (HFD). Creșterea acizilor grași saturați din țesutul adipos dintr-un HFD determină o disfuncție mitocondrială dependentă de adenină translocază 2 (ANT2) în adipocite, ducând la un consum crescut de oxigen și provocând o stare de hipoxie (lipsa de oxigen) în țesutul adipos. La rândul său, acest lucru are ca rezultat activarea factorului inductibil al hipoxiei 1ɑ (HIF-1ɑ) și secreția chemokinelor de către adipocite, inclusiv a proteinelor chemoattractante monocite-1 (MCP-1), ceea ce duce la creșterea macrofagelor și inflamației țesutului adipos. Important, inhibarea ANT2 sau HIF-1ɑ poate atenua rezistența la insulină la șoarecii HFD, sugerând că inflamația hipoxiei la obezitate este reversibilă.

LTB4 promovează rezistența la insulină la șoarecii obezi acționând asupra macrofagelor, hepatocitelor și miocitelor 5
Medicina naturii

Leucotriena B4 (LTB4) este un mediator lipidic proinflamator care promovează recrutarea macrofagelor, granulocitelor și a celulelor T. Laboratorul Olefsky a descoperit că LTB4 nu numai că are un rol în inflamația cronică întâlnită la obezitate, dar are și efecte directe asupra sensibilității la insulină. Așa cum era de așteptat, inhibitorii receptorului LTB4 cu afinitate ridicată (Ltb4r1) blochează chimiotaxia macrofagelor și reduc inflamația țesutului adipos la șoarecii care au o dietă bogată în grăsimi. Interesant este că LTB4 poate induce direct rezistența la insulină în hepatocite și miocite, iar inhibarea Ltb4r1 îmbunătățește sensibilitatea la insulină și steatoza hepatică (acumularea de grăsime în ficat) la șoarecii obezi.

Inflamația modifică metabolismul

Studiile inițiale au arătat că citokinele inflamatorii, cum ar fi TNF-ɑ, care sunt produse predominant de macrofage în țesutul adipos, pot provoca în mod direct rezistența la insulină în adipocite 3. De atunci, alți cercetători continuă să demonstreze că factorii inflamatori sunt strâns legați de metabolismul obezității.

Acetilul CoA hepatic leagă inflamația țesutului adipos de rezistența la insulină hepatică și diabetul de tip 2 6
Celulă

Acest articol despre celule prezintă un mecanism nou prin care inflamația poate modifica procesele metabolice. Odată cu aportul de alimente, insulina este secretată pentru a favoriza absorbția glucozei. În plus, insulina suprimă producția de glucoză hepatică (HGP), un proces prin care glicogenul este descompus în glucoză în condiții de glicemie scăzută. Acest studiu realizat de Perry și colab. a raportat că insulina inhibă HGP prin afectarea lipolizei (descompunerea lipidelor de către adipocite). Insulina inhibă lipoliza în țesuturile adipoase albe, rezultând scăderea fluxului de acizi grași în ficat și reducerea acetilului hepatic CoA, care la rândul său suprimă HGP. Interesant este că citokinele inflamatorii precum TNF-F și IL-6 promovează lipoliza. Acest studiu sugerează astfel că supraproducția IL-6 de către macrofage în țesutul adipos obez contribuie la incapacitatea insulinei de a controla HGP în obezitate. Ca rezultat, acest studiu leagă inflamația țesutului adipos condus de macrofage cu rezistența la insulină hepatică.

Nu doar macrofage: rolul celulelor T ale țesutului adipos

În plus față de macrofage, au fost explorate și rolurile altor celule imune în obezitate, inclusiv neutrofilele 7, celulele B 8 și celulele T reglatoare 9. Articolul prezentat mai jos a fost printre primii care au detectat celulele T din țesutul adipos și au investigat rolul lor în obezitate.

Normalizarea rezistenței la insulină asociată obezității prin imunoterapie 10
Medicina naturii

Aici, Winer și colab. a arătat că țesutul adipos visceral al șoarecilor obezi conține niveluri crescute de celule T CD4 + care secretă IFN-γ și proporții reduse de celule T reglatoare (Tregs). Interesant este că șoarecii Rag1 -/- cu deficit de limfocite au agravat disfuncția metabolică ca urmare a obezității induse de dietă, care este inversată prin transferul adoptiv al celulelor T CD4 +, sugerând un rol protector al celulelor T CD4 +. Mai mult, tratamentele care cresc proporția de Treg de țesut adipos, cum ar fi administrarea de anticorp CD3-specific sau fragmentul său F (ab ’) 2, pot normaliza rezistența la insulină asociată obezității. Acest studiu sugerează că strategiile imunoterapeutice pentru diminuarea inflamației pot fi eficiente împotriva rezistenței la insulină asociate obezității. În urma acestui studiu, alte grupuri au elaborat în continuare rolul Tregs și al altor tipuri de celule în obezitate 9.11 (Figura 1).

Figura 1. Pierderea reglării imune în inflamația țesutului adipos asociat cu obezitatea

Împreună, aceste studii arată că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tulburărilor metabolice asociate obezității și sugerează că strategiile de tratare a bolilor legate de obezitate ar trebui să vizeze, de asemenea, terapeutic inflamația asociată obezității. Deoarece acest domeniu al imunometabolismului continuă să apară, cercetătorii vor viza, de asemenea, să delimiteze rolul inflamației atât la oamenii obezi sănătoși din punct de vedere metabolic, cât și la cei nesănătoși.

20 de ani de izolare rapidă și ușoară a celulelor

Separarea celulară este o parte integrantă a cercetării imunologice. De peste 20 de ani STEMCELL Technologies ajută imunologii să izoleze populațiile pure de celule cu tehnologiile noastre rapide și ușoare de izolare celulară. Uitați-vă înapoi cu noi la cele mai importante momente din ultimii 20 de ani de cercetare imunologică!